一種制備1,2-苯并異噻唑-3(2h)酮-2-丁基-1,1-二氧化物的方法
【專利說明】_種制備1 ’ 2-苯并異噻唑-3 (2H)酮-2- 丁基-1, 1 - 二氧化物的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種制備1，2-苯并異噻唑-3 (2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的新方法，尤其是涉及采用脂肪胺作為催化劑制備1，2_苯并異噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1，2-苯并異噻唑_3(2H)酮_2_ 丁基_1，1_ 二氧化物(噻酮)，是一種新型促滲劑，不溶于水，易溶于乙醇，丙二醇、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑。20世紀(jì)70年代使用的促滲劑主要是二甲基亞砜，但其有效使用濃度大，藥物本身刺激性強(qiáng)，且有較強(qiáng)的異味等不可避免的缺點(diǎn)。隨后美國研宄者合成了促滲劑氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)，由于其具有有效使用濃度低、無異味、刺激性小的優(yōu)點(diǎn)而引起了世界各國的關(guān)注，并日漸取代了二甲基亞砜。20世紀(jì)90年代，北京師范大學(xué)應(yīng)用化學(xué)研宄所科技人員成功研制了新型促滲劑-噻酮[1];噻酮與氮酮促滲的機(jī)理相似，但其對皮膚無刺激性和過敏性反應(yīng)，毒性極小，促滲效果明顯優(yōu)于氮酮，因此噻酮是氮酮的理想換代產(chǎn)品，是一種新的、高效、無毒促滲劑，具有廣闊的應(yīng)用前景。噻酮作為促滲劑應(yīng)用于外敷藥和內(nèi)服藥，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，與傳統(tǒng)給藥方法相比，可以在較長的時(shí)間內(nèi)維持血藥濃度的相對恒定，避免胃腸及肝臟的首過作用，減少由于代謝不同所造成的個(gè)體差異，提高藥效的同時(shí)減少毒副作用，必要時(shí)可中斷治療，便于病人使用[2]?，F(xiàn)有藥物的2/3有可能作為透皮吸收型的研宄對象[3]，然而在治療劑量下許多藥物難以透過完整的皮膚，因此，必須使用安全有效的促滲劑來促進(jìn)藥物的吸收，同時(shí)降低藥物用量M。噻酮高效無毒的優(yōu)點(diǎn)使得其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊，不僅如此，噻酮還廣泛應(yīng)用于化妝品、保健品、紡織、印染業(yè)、制革工業(yè)和農(nóng)林業(yè)。在提高療效、降低用藥量和工業(yè)成本方面有明顯的效果，在同等藥效情況下高滲農(nóng)藥的有效成分比原農(nóng)藥下降50%左右，生產(chǎn)成本可下降30~60 %，同時(shí)還能降低農(nóng)藥殘留，不僅有利于環(huán)境保護(hù)，而且還能夠延緩有害生物抗藥性的形成和發(fā)展，因此開發(fā)出一種成本低、收率高，產(chǎn)品純度高、工藝簡單，環(huán)保綠色新工藝是當(dāng)務(wù)之急。
[0003]參考文獻(xiàn):
[1]熊麗曾.新型促滲劑噻酮[J].精細(xì)與專用化學(xué)品，2004，12(21): 9- 11.[2]王振綱，李明霞，張志榮.藥物新劑型及發(fā)展前景[J].中華內(nèi)科雜志，1986，25(
3):186- 189.[3]金燕.透皮吸收增強(qiáng)劑[J].藥學(xué)進(jìn)展，1990，14( I): 22- 25.[4]Agis P K.Transdermal delivery of drugs [J].Boca Roton Florida: CRCpress, 1987，3: 17- 20。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有合成方法的基礎(chǔ)上通過改進(jìn)而提供一種工藝簡單、成本低、收率高、產(chǎn)品純度高、綠色的制備1，2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的方法。
[0005]本發(fā)明的目的可通過下述技術(shù)措施來實(shí)現(xiàn):
本發(fā)明的制備1，2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的方法是以二水合糖精鈉和溴代正丁烷為原料，在復(fù)合催化劑的作用下，70-90 °C反應(yīng)4-8小時(shí)，冷卻后析出產(chǎn)物離心分離、干燥后即可得到高純度的白色晶體成品；所述復(fù)合催化劑是由水與脂肪胺按摩爾比1:0.02-1:5的比例混合而成。
[0006]本發(fā)明中所述水與脂肪胺的優(yōu)選配比是按摩爾比1:0.03-1:1的比例混合而成。
[0007]本發(fā)明中所述脂肪胺選自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺或三正辛胺中的任意一種；優(yōu)選三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺或三正己胺中的任意一種。
[0008]本發(fā)明的有益效果如下:
反應(yīng)結(jié)束后，冷卻析出產(chǎn)物離心分離、干燥即可得到高純度的白色結(jié)晶成品，無需用無水乙醇兩次重結(jié)晶，反應(yīng)、結(jié)晶和提純同時(shí)進(jìn)行，體現(xiàn)了一鍋法的優(yōu)點(diǎn)；首次采用水和脂肪胺為催化劑制備噻酮；大大降低了生產(chǎn)成本，比現(xiàn)有的合成工藝降低生產(chǎn)成本20 %以上；合成工藝未使用有機(jī)溶劑，反應(yīng)結(jié)束后不用蒸除有機(jī)溶劑和未反應(yīng)的溴代正丁烷，是綠色合成工藝。
【具體實(shí)施方式】
[0009]本發(fā)明以下將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步描述:
本發(fā)明的制備1，2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的方法是以二水合糖精鈉和溴代正丁烷為原料，在復(fù)合催化劑的作用下，70-90 0C反應(yīng)4-8小時(shí)，冷卻后析出產(chǎn)物離心分離、干燥后即可得到高純度的白色晶體成品；所述復(fù)合催化劑是由水與脂肪胺按摩爾比1:0.02-1:5的比例混合而成。
[0010]本發(fā)明中所述水與脂肪胺的優(yōu)選配比是按摩爾比1:0.03-1:1的比例混合而成。
[0011]本發(fā)明中所述脂肪胺選自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺或三正辛胺中的任意一種；優(yōu)選三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺或三正己胺中的任意一種。
[0012]本發(fā)明的具體實(shí)施例如下，但并不限制本發(fā)明。
[0013]實(shí)施例1:
將120.5克(0.5 mol)的二水合糖精鈉、80.84克(0.59 mol)的溴代正丁烷、1.3 mo I的水和0.04 mol的脂肪胺加入到250毫升的反應(yīng)瓶中，86 °C反應(yīng)6個(gè)小時(shí)，自然冷卻到室溫后，冰箱冷凍30分鐘，析出產(chǎn)物離心分離，32 °0真空干燥8個(gè)小時(shí)，即得白色的針狀晶體1，2-苯并異噻唑_3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物117.61克，收率為98.3 % ;熔點(diǎn):38-39.5 0C ；IR (KBr 壓片，cm-1): 3093.8，2962.7，2931.8，2864.3，1728.2，1593.2，1458.2，1438.9，1375.3，1334.7，1300，1265.3，1184.3，1060.9，750.3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (m, 1H)，7.93 (m, 1H)，7.86 (m, 2H)，3.78(t, 2H), 1.84 (m, 2H)，1.45 (m, 2H)，0.98 (t, 3H)。
[0014]實(shí)施例2: 將120.5克(0.5 mol)的二水合糖精鈉、83.58克(0.61 mol)的溴代正丁烷、1.3 mol的水和0.06 mol的脂肪胺加入到250毫升的反應(yīng)瓶中，86 °C反應(yīng)6個(gè)小時(shí)，自然冷卻到室溫后，冰箱冷凍30分鐘，析出產(chǎn)物離心分離，32°C真空干燥8個(gè)小時(shí)，即得白色的針狀晶體1，2-苯并異噻唑_3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物118.52克，收率為99.06 % ;熔點(diǎn):38-39.5 0C ；IR (KBr 壓片，cm-1): 3093.8，2962.7，2931.8，2864.3，1728.2，1593.2，1458.2，1438.9，1375.3，1334.7，1300，1265.3，1184.3，1060.9，750.3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (m, 1H)，7.93 (m, 1H)，7.86 (m, 2H)，3.78(t, 2H), 1.84 (m, 2H)，1.45 (m, 2H)，0.98 (t, 3H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種制備1，2-苯并異噻唑_3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述方法是以二水合糖精鈉和溴代正丁烷為原料，在復(fù)合催化劑的作用下，70-90°C反應(yīng)4-8小時(shí)，冷卻后析出產(chǎn)物離心分離、干燥后即可得到高純度的白色晶體成品；所述復(fù)合催化劑是由水與脂肪胺按摩爾比1:0.02-1:5的比例混合而成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述水與脂肪胺按摩爾比1:0.03~1:1的比例混合而成。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述脂肪胺選自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺或三正辛胺中的任意一種。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述脂肪胺選自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺或三正己胺中的任意一種。
【專利摘要】一種制備1,2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1,1-二氧化物的方法，其特征在于：所述方法是以二水合糖精鈉和溴代正丁烷為原料，在復(fù)合催化劑的作用下，70-90℃反應(yīng)4-8小時(shí)，冷卻后析出產(chǎn)物離心分離、干燥后即可得到高純度的白色晶體成品；所述復(fù)合催化劑是由水與脂肪胺按摩爾比1:0.02~1:5的比例混合而成。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于首次采用以脂肪胺為主要成分的復(fù)合催化劑制備1,2-苯并異噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1,1-二氧化物，反應(yīng)不需要溶劑；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻、析出產(chǎn)物離心分離、干燥即可得到高純度的白色結(jié)晶成品，省去蒸餾去除反應(yīng)溶劑和未反應(yīng)的原料步驟，不需要用乙醇兩次重結(jié)晶，從而簡化了合成工藝，大大降低了生產(chǎn)成本，又避免了使用大量的有機(jī)溶劑對環(huán)境的污染，實(shí)現(xiàn)了綠色制備工藝。
【IPC分類】C07D275/06
【公開號】CN104945349
【申請?zhí)枴緾N201510416193
【發(fā)明人】霍二福, 成蘭興, 徐樺, 王延花, 趙靜, 趙增兵, 程偉琴, 谷中鳴, 高青環(huán), 史睢寧
【申請人】河南省化工研究所有限責(zé)任公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年7月16日