3-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，特別涉及3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧 酸的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 化合物3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 本化合物3- (4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成 中具有廣泛應(yīng)用。目前3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的合成較為困難。因此，需要開發(fā) 一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了 3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的制備方法，以3-氨基吡嗪-2-羧 酸甲酯為起始原料，經(jīng)過羥基化、氯化、縮合、水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5,合成路線如圖1所 示。合成步驟如下：
[0006] (1)以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯為起始原料，經(jīng)過羥基化反應(yīng)得到2，
[0007]
[0008] (2)把2進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到3，
[0009]
[0010] (3)把3進(jìn)行縮合反應(yīng)得到4，
[0011]
[0012] (4)把4進(jìn)行水解反應(yīng)得到5，
[0013]
[0014] 在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的羥基化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自亞硝酸 鈉；所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自三氯氧磷；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4 所用的堿選自碳酸鉀；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自氫氧化鈉。
[0015] 在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的羥基化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自水；所 述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自三氯氧磷；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用 的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。
[0016] 在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的羥基化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是0°C ; 所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的縮合反應(yīng)制備化合物 4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
[0017] 本發(fā)明涉及3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利 文獻(xiàn)報(bào)道。
【附圖說明】
[0018] 圖1是化合物物3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的合成路線圖。
[0019] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一 步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改 進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020] 具體實(shí)施例方式
[0021] 實(shí)施例1
[0022] (1)3-羥基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
[0023] 把16g 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯加入到50ml濃鹽酸中，加入70ml水，降溫至0°C， 緩慢加入IOg亞硝酸鈉，〇°C攪拌0. 5小時(shí)，加入飽和碳酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，加入 乙酸乙酯萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到12g 3-羥基吡嗪-2-甲酸甲酯。
[0024] (2) 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
[0025] 把12g 3-羥基吡嗪-2-甲酸甲酯加入到150ml三氯氧磷中，加熱回流攪拌3個(gè)小 時(shí)，冷卻，濃縮除去三氯氧磷，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，過柱分 離得到9g 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。
[0026] (3)3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
[0027] 把9g 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯加入到100ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入12g 4-氟 苯酚和Ilg碳酸鉀，加熱回流攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有 機(jī)相，干燥，濃縮，得Ilg 3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-甲酸甲酯。
[0028] (4) 3- (4-溴苯氧基）吡嗪-2-羧酸的合成
[0029] 把Ilg 3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-甲酸甲酯加入到IlOml甲醇中，加入50ml水， 再加入9g氫氧化鈉，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用鹽酸調(diào)pH = 1，再加入乙酸乙酯和水，萃取分液，收 集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物過柱分離得到6g 3-(4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3- (4-氟苯氧基）吡嗪-2-羧酸的制備方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯為起 始原料，經(jīng)過羥基化、氯化、縮合、水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5,合成路線如下，O2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為所述的4步反應(yīng)是，3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羥基化反應(yīng)制備化合物2所用的試 劑選自亞硝酸鈉；所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自三氯氧磷、三氯化磷、氯化 亞砜中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的堿選自氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺中的一種或幾種的混合物；所述的水解反應(yīng)制備化合 物5所用的試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種的混 合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羥基化反應(yīng)制備化合物2所用的溶 劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、水中的一種或幾種的混合 物；所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、 二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 乙腈、氨水、三氯氧磷中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的溶 劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、鄰二甲 苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一種 或幾種的混合物；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、醋酸、三氯氧磷中的一種或幾種的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羥基化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng) 溫度是〇°C~溶劑的回流溫度；所述的氯化反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是(TC~溶劑的回 流溫度；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫°C~溶劑的回流溫度；所述的水 解反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是0°C~溶劑的回流溫度。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制備方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯為起始原料，經(jīng)過羥基化、氯化、縮合、水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明產(chǎn)物作為模板小分子來合成多種多樣的化合物庫。
【IPC分類】C07D241/24
【公開號(hào)】CN104961690
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510404169
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】長沙深橙生物科技有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請(qǐng)日】2015年7月11日