加入乙醇（24.OmL)，飽和氫 氧化鈉溶液（12.OmL),于室溫反應(yīng)2h,用正己燒洗水相（3x10.OmL),水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH 至2,有機(jī)相用二氯甲烷（3x30.OmL)萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥旋干后柱層析得到式4-c所示 產(chǎn)物。
[0104] 在封管中加入式4-c所不產(chǎn)物（1. 56g，10.Ommol),加入叔丁醇（1. 6mL)，于_40°C 攪拌，依次加入濃H2S04(0. 4mL)，乙醚（1.OmL)，異丁烯（10.OmL),于室溫反應(yīng)48h。于-20°C 加入飽和碳酸氫鈉溶液（10.OmL)，水相用乙酸乙酯（3x20.OmL)萃取后用食鹽水洗滌有機(jī) 相，無(wú)水硫酸鎂干燥旋干后柱層析得到式I-c所示產(chǎn)物。
[0105] 實(shí)施例4. (R) 2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-c):
[0107]nBu為正丁基；Ail為叔丁基；cat代表催化劑。
[0108] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將步驟1)所用式A-1所示手性堿（0. 05mmol)替換為式 A-2所示手性堿（0. 05mmol)，得到0. 050g黃色油狀液體（R) 2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸叔 丁酯(見(jiàn)式II-c)，收率為78%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲酰基保護(hù)的氨基酯衍生物(如式 V-c)后，測(cè)HPLC所得數(shù)值）71%。
[0110]Bz為苯甲酰基；Til為叔丁基。
[0111]HPLC條件：手性0D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85 :15,流速：1.OmL/min，吸 收波長(zhǎng)：226nm。
[0112] 實(shí)施例5. (R) 2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-c)
[0114] nBu為正丁基；Ail為叔丁基；cat代表催化劑。
[0115] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將步驟1)所用式A-1所示手性堿（0.05mmol)替換為式 A-3的手性堿（0.03mmol，0.Ollg)，得到0.054g黃色油狀液體（R)2-氨基-2-環(huán)己基-乙 酸叔丁酯(見(jiàn)式II-c)，收率為85%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲?；Ｗo(hù)的氨基酯衍生物 (如式V-c)后，測(cè)HPLC所得數(shù)值）57%。
[0117]Bz為苯甲酰基；Ail為叔丁基。
[0118]HPLC條件：手性0D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85 :15,流速：1.OmL/min，吸 收波長(zhǎng)：226nm。
[0119] 實(shí)施例6. (R) 2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-c)
[0121] nBu為正丁基；Ail為叔丁基；cat代表催化劑。
[0122] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將步驟1)所用式A-1所示手性堿（0.05mmol)替換為式 A-4的手性堿（0. 03mmol，0. 018g)，得到0.050g黃色油狀液體（R)2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸 叔丁酯(見(jiàn)式II-c)，收率為78%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲?；Ｗo(hù)的氨基酯衍生物(如 式V-c)后，測(cè)HPLC所得數(shù)值）93%。
[0123]
[0124]Bz為苯甲?；?；Til為叔丁基。
[0125]HPLC條件：手性0D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85 :15,流速：1. OmL/min，吸 收波長(zhǎng)：226nm。
[0126] 實(shí)施例7. (R) 2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-c)
[0128]nBu為正丁基；All為叔丁基；cat代表催化劑。
[0129] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將步驟1)所用式A-1所示手性堿（0. 05mmol)替換為式 A-5的手性堿（0. 03mmol，0. 021g)，得到0. 047g黃色油狀液體（R)2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸 叔丁酯(見(jiàn)式II-c)，收率為73%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲?；Ｗo(hù)的氨基酯衍生物（如 式V-c)后，測(cè)HPLC所得數(shù)值）90%。
[0131]Bz為苯甲酰基；Til為叔丁基。
[0132]HPLC條件：手性O(shè)D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85 :15,流速：1. OmL/min，吸 收波長(zhǎng)：226nm。
[0133] 實(shí)施例8. (R) 2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-c):
[0135]nBu為正丁基；Ail為叔丁基；cat代表催化劑。
[0136] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將步驟1)所用式A-1所示手性堿（0. 05_〇1)替換為B-1 的手性堿（〇. 〇3mmol，0. 018g)，得到0. 051g黃色油狀液體（R) 2-氨基-2-環(huán)己基-乙酸叔 丁酯(見(jiàn)式II-c)，收率為86%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲酰基保護(hù)的氨基酯衍生物(如式 V-c)后，測(cè)HPLC所得數(shù)值）86%。
[0138] Bz為苯甲酰基；Til為叔丁基。
[0139] HPLC條件：手性0D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85 :15,流速：1.OmL/min，吸 收波長(zhǎng)：226nm。
[0140] 實(shí)施例9. (R) 2-氨基-2-環(huán)庚基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-d)
[0142] nBu為正丁基；Ail為叔丁基；cat代表催化劑。
[0143] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將結(jié)構(gòu)式為I-c的2-環(huán)己基-2-氧代乙酸叔丁酯 (0. 5mmol，0. 106g)替換為結(jié)構(gòu)式為I-d的2-環(huán)庚基-2-氧代乙酸叔丁酯（0. 5mmol， 0. 113g)，得到0. 094g黃色油狀液體（R) 2-氨基-2-環(huán)庚基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)式為II-d)， 收率為82%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲?；Ｗo(hù)的氨基酯衍生物(如式V-d)后，測(cè)HPLC 所得數(shù)值）94%。
[0145] Bz為苯甲?；?；Til為叔丁基。
[0146] HPLC條件：手性O(shè)D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85 :15,流速：1.OmL/min，吸 收波長(zhǎng)：226nm。
[0147] 結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下NMR(400MHz,CDC13)S3. 22(d,J=4. 4Hz, 1H), 1. 88-1 .79 (m, 1H), 1. 75-1. 63 (m, 3H), 1. 63-1. 53 (m, 3H), 1. 52-1. 28 (m, 8H), 1. 46 (s, 9H) ;13C NMR(100MHz，CDC13)S175. 2, 81. 0, 60. 9, 43. 7, 31. 9, 29. 1，28. 5, 28. 3, 28. 1，27. 4, 27. 2。
[0148] 經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所合成的化合物確為目標(biāo)化合物（R) 2-氨基-2-環(huán)庚基-乙酸叔丁 酯。
[0149] 上述方法中，結(jié)構(gòu)式為I_d的2-環(huán)庚基-2-氧代乙酸叔丁酯的制備方法如下：
[0151] 上述反應(yīng)方程式為原料酮酯式I_d的合成：
[0152] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中依次加入2 (11.69g，33.0mmol)，THF(30.0mL)，將反 應(yīng)器放入-78°C攪拌，加入LiHMDS(33. 0mL，33.Ommol)，反應(yīng)30min后滴加l-d(3. 36g， 30.Ommol)，反應(yīng)30min后關(guān)閉制冷反應(yīng)過(guò)夜，加入飽和NH4C1溶液（30.OmL)，水相用二氯 甲烷（3x30.OmL)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥、旋干后柱層析得到式3-d所示產(chǎn)物。
[0153] 將式3-d所示產(chǎn)物（7. 64g，24. 4mmol)，溶于乙腈（30.Oml),于0°C攪拌，依次加入 CsF(7. 44g，49.Ommol)，HOAc(7. 36g，123.Ommol)，于0°C攪拌30min后于室溫反應(yīng)至原料消 失，加入飽和碳酸氫鈉溶液（30.OmL)，用乙酸乙酯（3x30.OmL)萃取。有機(jī)相依次用飽和碳 酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥旋干后得到粗品加入乙醇（50.OmL)，2N氫氧 化鈉溶液（25.OmL)，于室溫反應(yīng)24h，用正己烷洗水相（3x15.OmL)，水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至 2,有機(jī)相用二氯甲烷（3x30.OmL)萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥旋干后柱層析得到式4-d所示產(chǎn) 物。
[0154] 在封管中加入式4-d所示產(chǎn)物（1. 70g，10.Ommol)，加入叔丁醇（1. 6mL)，于-40°C 攪拌，依次加入濃H2S04 (0.4mL)，乙醚（l.OmL)，異丁烯（10.0mL)，于室溫反應(yīng)48h。 于-20°C加入飽和碳酸氫鈉溶液（10.OmL)，水相用乙酸乙酯（3x20.OmL)萃取后用食鹽水洗 滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥旋干后柱層析得到式I_d所示產(chǎn)物。
[0155] 實(shí)施例10. (R) 2-氨基-2-環(huán)辛基-乙酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-e)
[0157]nBu為正丁基；Ail為叔丁基；cat代表催化劑。
[0158] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將結(jié)構(gòu)式為I-c的2-環(huán)己基-2-氧代乙酸叔丁酯 (0. 5mmol，0. 106g)替換為結(jié)構(gòu)式為I-e的2-環(huán)辛基-2-氧代乙酸叔丁酯（0. 5mmol， 0. 120g)，得到0. 091g黃色油狀液體（R) 2-氨基-2-環(huán)辛基-乙酸叔丁酯（見(jiàn)式II-e)，收 率為75%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲?；Ｗo(hù)的氨基酯衍生物(如式V-e)后，測(cè)HPLC所 得數(shù)值）95%。
[0160]Bz為苯甲?；籘il為叔丁基。
[0161]HPLC條件：手性0D-H柱，正己烷：異丙醇的體積比為85 :15,流速：1. OmL/min，吸 收波長(zhǎng)：226nm。
[0162]結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下NMR(400MHz,CDC13)S3. 18(d,J=4. 8Hz, 1H), 1. 98-1. 88(m， 1H)，1. 75-1. 64(m，2H)，1. 63-1. 53(m，4H)，1. 52-1. 25(m，10H)，1. 46(s，9H) ;13CNMR(100MHz， CDC13)S175. 2, 80. 9, 61. 4, 41. 3, 31. 3, 28. 3, 27. 9, 26. 9, 26. 8, 26. 4, 25. 8。
[0163] 經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所合成的化合物確為目標(biāo)化合物（R) 2-氨基-2-環(huán)辛基-乙酸叔丁 酯。
[0164] 上述方法中，結(jié)構(gòu)式為I_e的2-環(huán)辛基-2-氧代乙酸叔丁酯的制備方法如下：
[0166] 上述反應(yīng)方程式為原料酮酯式I_e的合成：
[0167] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中依次加入2 (11.69g，33.0mmol)，THF(30.0mL)，將反 應(yīng)器放入-78°C攪拌，加入LiHMDS(33. 0mL，33.Ommol)，反應(yīng) 30min后滴加l-e(3. 36g， 30.Ommol)，反應(yīng)30min后關(guān)閉制冷反應(yīng)過(guò)夜，加入飽和NH4C1溶液（30.OmL)，水相用二氯 甲烷（3x30.OmL)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥、旋干后柱層析得到式3-e所示產(chǎn)物。
[0168]將式3-e所示產(chǎn)物（8. 52g，26.Ommol)，溶于乙腈（30. 0ml)，于0°C攪拌，依次加 入CsF(7. 90g，52. 0mmol)，H0Ac(7. 81g，130.Ommol)，于 0°C攪拌 30min后于室溫反應(yīng)至原 料消失，加入飽和碳酸氫鈉溶液（30.OmL)，用乙酸乙酯（3x30mL)萃取。有機(jī)相依次用飽和 碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥旋干后得到粗品加入乙醇（50.OmL)，2N氫 氧化鈉溶液（25.OmL)，于室溫反應(yīng)24h，用正己烷洗水相（3x15.OmL)，水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH 至2,有機(jī)相用二氯甲烷（3x30.OmL)萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥旋干后柱層析得到式4-e所示 產(chǎn)物。
[0169] 在封管中加入式4_e所不產(chǎn)物（1.10g，6.Ommol),加入叔丁醇（0?96mL)，于_40°C 攪拌，依次加入濃H2S04(0 . 24mL)，乙醚（2.OmL)，異丁烯（6.OmL),于室溫反應(yīng)48h。于-20°C 加入飽和碳酸氫鈉溶液（6.OmL)，水相用乙酸乙酯（3x20.OmL)萃取后用食鹽水洗滌有機(jī) 相，無(wú)水硫酸鎂干燥旋干后柱層析得到式I_e所示產(chǎn)物。
[0170]實(shí)施例11. (R) 2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II-f)
[0172]nBu為正丁基；Ail為叔丁基；cat代表催化劑。
[0173] 按照實(shí)施例3的步驟，僅將結(jié)構(gòu)式為I-c的2-環(huán)己基-2-氧代乙酸叔丁酯 (0. 5mmol，0. 106g)替換為結(jié)構(gòu)式為I-f的3-甲基-2-氧代丁酸叔丁酯（0. 5mmol， 〇.〇86g)，得到0.062g黃色油狀液體（R)2-氨基-3-甲基-丁酸叔丁酯(見(jiàn)式II-f)，收率 為72%，對(duì)映體過(guò)量(衍生為N-苯甲?；Ｗo(hù)的氨基酯衍生物(如式V-f)后，測(cè)HPLC所得 數(shù)值）92%。
[0175]Bz為苯甲?；籘il為叔丁基