5-苯基四氮唑新合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種沙坦類藥物關(guān)鍵中間體5-苯基四氮唑的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-苯基四氮唑是一種白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)209~212°C，其分子式為C7H6N4，主要 用于新一代頭孢菌類抗生素的合成，其中間體在合成抗真菌藥物方面具有廣泛的用途?，F(xiàn) 有的5-苯基四氮唑生產(chǎn)，是以苯甲腈為起始原料與疊氮化鈉在不同的溶劑中環(huán)合反應(yīng)得 到，工藝中用到疊氮化鈉比較危險(xiǎn)，容易爆炸。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種工藝簡單安全可靠，收率高 的5-苯基四氮唑的生產(chǎn)方法。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0005] 5-苯基四氮唑新合成方法，先將水合肼和酸中和，然后加入苯甲腈、水和乙醇的混 合溶液，生成苯基氨基胍鹽，在酸性條件下用亞硝酸鈉重氮化得到疊氮瞇，在堿性條件下閉 環(huán)得到5-苯基四氮唑粗品，經(jīng)過乙醇精制得到合格產(chǎn)品，反應(yīng)式：
[0007] 所述的酸是硫酸或鹽酸或草酸或冰醋酸，水合肼和酸中和的比例為水合肼和酸的 摩爾比為1 : 0. 8~1.5,中和溫度為0~95°C。
[0008] 水合肼和酸中和后加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，其中加入后反應(yīng)溫度為 0~95°C;將生成的苯基胍鹽在酸性條件下用亞硝酸鈉重氮化得到疊氮瞇，所述的酸性條件 為反應(yīng)體系PH= 1~4,反應(yīng)溫度為-5~28°C，所述水合肼、酸、苯甲腈和亞硝酸鈉的摩爾 比為 1 : 0? 8 ~1. 5 : 0? 8 ~1. 5 : 0? 8 ~1. 5。。
[0009] 粗品5-苯基四氮唑是從上面制得的疊氮瞇在堿性條件下閉環(huán)得到，其中堿性條 件是指PH= 8~12,閉環(huán)溫度是指40~115°C。
[0010] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的合成工藝簡單，安全易操作，產(chǎn)品收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，本發(fā)明用以下具體實(shí)施例 對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明。
[0012] 實(shí)施例1
[0013] 在三口燒瓶中加入水合肼81克，攪拌下慢慢加入硫酸39克，通過開始快速滴加， 使得溫度達(dá)到40°C，控制溫度在28~32°C間，將130克苯甲腈、150毫升水和150毫升乙醇 配制的溶液快速的加入，全部加料結(jié)束后，升溫到60°C，并在該溫度下保持恒溫3小時。冷 卻到35°C左右后，加入試劑鹽酸200克，控制反應(yīng)溫度在10~15°C，在1. 5小時左右的時 間內(nèi)將81克的亞硝酸鈉和238克的水配制的亞硝酸鈉溶液滴加到上面的反應(yīng)液?？刂品?應(yīng)液在20~25°C之間恒溫18小時，加入90克的氫氧化鈉和110毫升的水配制的溶液，加 熱升溫到85°C，溫度控制在85°C~88°C之間維持3小時，冷卻到10°C，過濾得濾餅。將上 面的濾餅用500毫升的60%的乙醇溶液和4克的活性炭加熱到85°C并脫色1小時，趁熱過 濾得到濾液，濾液冷卻到l〇°C過濾烘干得到產(chǎn)品數(shù)量98克。
[0014] 實(shí)施例2
[0015] 在三口燒瓶中加入水合肼81克，攪拌下慢慢加入濃鹽酸78. 9克，通過開始快速滴 加，使得溫度達(dá)到40°C，控制溫度在28~32°C間將130克苯甲腈、150毫升水和150毫升 乙醇配制的溶液加入，全部加料結(jié)束后，升溫到60°C，并在該溫度下保持恒溫3小時。冷卻 到35°C左右后，加入試劑鹽酸128克，控制反應(yīng)溫度在10~15°C，在1. 5小時左右的時間 內(nèi)將81. 2克的亞硝酸鈉和238克的水配制的亞硝酸鈉溶液滴加到上面的反應(yīng)液?？刂品?應(yīng)液在20~25°C之間恒溫18小時，加入48. 5克的氫氧化鈉和100毫升的水配制的溶液， 加熱升溫到85°C，維持溫度在85°C_88°C之間3小時，冷卻到10°C，得到固體過濾，得濾餅。 將上面的濾餅用500毫升的60%的乙醇溶液和4克的活性炭加熱到85°C并脫色1小時，趁 熱過濾得到濾液，濾液冷卻到l〇°C過濾烘干得到產(chǎn)品數(shù)量133克。
[0016] 上述實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā)明的構(gòu)思和保護(hù)范圍進(jìn)行 限定，本發(fā)明的普通技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離技術(shù) 方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：由水合肼和酸先中和，然后加入苯甲腈、水 和乙醇的混合溶液，生成苯基氨基胍鹽，在酸性條件下用亞硝酸鈉重氮化得到疊氮瞇，在堿 性條件下閉環(huán)得到5-苯基四氮唑粗品，經(jīng)過乙醇精制得到合格產(chǎn)品，反應(yīng)式為：水合肼和酸中和時，所述的酸是硫酸、鹽酸、草酸或冰醋酸； 中和步驟中水合肼和酸的摩爾比為1 : 0.8~1.5,中和溫度為O~95°C。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：水合肼和酸中和后 加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，其中加入后反應(yīng)溫度為〇~95°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：將生成的苯基胍鹽 在酸性條件下用亞硝酸鈉重氮化得到疊氮瞇，所述的酸性條件為反應(yīng)體系PH = 1~4,反應(yīng) 溫度為-5~28°C，所述水合肼、酸、苯甲腈和亞硝酸鈉的摩爾比為1 : 0.8~1.5 : 0.8~ 1. 5 : 0· 8 ~1. 5〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-苯基四氮唑新合成方法，其特征在于：粗品5-苯基四氮 唑是制得的疊氮瞇在堿性條件下閉環(huán)得到的，所述的堿性條件為PH = 8~12,閉環(huán)溫度為 40 ~115°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了5-苯基四氮唑新合成方法，所述合成方法是先將水合肼和酸中和，然后再加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，生成苯基氨基胍鹽，在酸性條件下用亞硝酸鈉重氮化得到疊氮瞇，在堿性條件下閉環(huán)得到5-苯基四氮唑粗品，經(jīng)過乙醇精制得到合格產(chǎn)品。本發(fā)明工藝簡單，易操作，產(chǎn)品收率高。
【IPC分類】C07D257/04
【公開號】CN104974102
【申請?zhí)枴緾N201510321132
【發(fā)明人】茅偉萍
【申請人】茅偉萍
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年6月5日