左西孟旦的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備左西孟旦的新工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 左西孟旦（Levosimendan)即化合物3化學(xué)名為（1〇-2-{[4-(1，4,5,6-四氫-4_甲 基-6-氧代-3- 嘆基)苯基]亞肼基}丙二腈，是由法國Orion phama公司開發(fā)研制的隹$ 增敏劑。2000年10月在瑞典首次上市，美國FDA批準(zhǔn)其于2001年開始進(jìn)行III期臨床研宄， 2005年在美國上市，2010年在我國注冊上市，目前已在歐美30多個國家廣泛使用。化合物 3作為鈣增敏劑，通過不同于傳統(tǒng)的正性肌力藥物的作用機(jī)制改善心功能，其在增強(qiáng)心肌收 縮力的同時不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、心率和心肌氧耗，并使血管擴(kuò)張，臨床上主要用于治療各 種急性心力衰竭病癥?；衔?的安全性及臨床耐受性較好，臨床效果肯定，被列入歐洲心 臟學(xué)會（ESC)急性心力衰竭診斷與治療指南，并被推薦為II a類建議、B類證據(jù)推薦使用藥 物。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會，老年人心力衰竭的發(fā)病率明顯升高，心力衰竭已成為老 年人患病和死亡的主要原因之一?；衔?作為新一代強(qiáng)心藥，市場前景看好。
[0003] 2010 年 Lisheng Wang 等人在〈〈Synthesis and anti-congestive heart failure activity of novel levosimendan analogues》中描述了合成左西孟旦類似物的一條合成 路線，該路線步驟多，周期長，總收率低，溶劑用量大，污染重，且溴化時對設(shè)備腐蝕性強(qiáng)等 缺點(diǎn)，其合成路線如下：
Austel 等人在《Pyridazinone Substituted Benzinmi Dazoles》報(bào)道，以氯苯為起始 料，經(jīng)酰化反應(yīng)、溴代、烴化、水解、脫羧、氨化、環(huán)合等反應(yīng)得化合物3。該合成路線較長，且 存在氨化反應(yīng)需要使用高壓釜，反應(yīng)條件比較苛刻。其合成路線如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備左西孟旦的簡單工藝，以解決上述現(xiàn)有制備方法 中的不足之處。制備路線如下：
上述反應(yīng)的具體步驟如下： (1)在路易斯酸的催化下，氯丙酰氯與乙酰苯胺在10-60°C，反應(yīng)得到化合物1。
[0005] (2)用活潑金屬如金屬鈉或金屬鉀和醇類試劑如甲醇或乙醇或異丙醇反應(yīng)，滴加 丙二酸二乙酯，制備[CH(COOEt)2rM+，然后與化合物1在-10-20°C下攪拌反應(yīng)l_8h。加入 5%-20%的氫氧化鈉溶液，加熱回流l-10h，再加硫酸酸化，回流l-8h。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) 至pH=7,與40%-85%的水合肼在40-120°C反應(yīng)，得化合物2。
[0006] (3)將化合物2、一定量的濃鹽酸、蒸餾水分別加入到四頸玻璃反應(yīng)瓶中，攪拌溶 解，滴加亞硝酸鈉和丙二腈水溶液，慢慢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)。抽濾，濾液用飽和乙酸鈉 水溶液中和，析出固體，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌3次，干燥后，用丙酮和異丙醇的混合溶劑 進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥后，得到黃色粉末狀結(jié)晶固體化合物3左西孟旦。
[0007] 所述的化合物1為N-[4-(2-氯丙酰氯）苯基]乙酰胺：
化合物2為6- (4-氨基苯基）-5-甲基-4, 5-二氫噠嗪-3 (2H)-酮：
化合物3為左西孟旦：
用1H NMR對產(chǎn)品進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征：（I)N-[4-(2-氯丙酰氯）苯基]乙酰胺：? NMR(500 MHz，DMSO)S :10.36 (s，lH，NH)，8.02 (d，歲8.5 Hz，2H，PhH)，7.75 (d，歲9.0 Hz，2H，PhH)， 5.70(9，歲19.5取，1!1，(：!〇,2.11(8,3!1，〇13)，1.60((1，歲6.5取，3!1，(：!1 3)。（2)6-(4-氨 基苯基）-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2!1)-酮：1!1匪1?(500 厘取，01^0)3:10.68(8，1!1， ΝΗ)，7·48 (d，歲 10.0 Hz，2H，PhH)，6.58 (d，歲 10.0 Hz，2H，PhH)，5.49 (s，2H，NH2)，3.26 (s，1H，CH)，2. 60 (dd，歲25. 0 Hz，1H，CH2)，2. 18(dd，歲20. 0 Hz，1H，CH2)，I. 03(d，歲 10. 0 Hz，3H，CH3)。（3)左西孟旦：? NMR (500 MHz，DMSO) δ :7.90 (d，歲7.5Hz，2H，PhH)，7.38 (d，歲7. 5Hz，2H，PhH)，7. 37 (s，1Η，ΝΗ)，3· 45 (s，1H，CH)，2. 71 (dd，歲21. 0Hz，1H，CH2)，2. 08 (dd，歲21. 0Hz，1H，CH2)，I. 05 (d，歲6. 5Hz，3H，CH3)
【具體實(shí)施方式】： 下面將結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明： 實(shí)施例1 : 向IL燒瓶中依次加入摩爾比為1:3的乙酰苯胺和三氯化鋁，加入二氯甲烷，乙酰苯胺 質(zhì)量和二氯甲烷的體積比為1:3,攪拌溶解。將2-氯丙酰氯滴加入反應(yīng)釜內(nèi)，2-氯丙酰氯 與乙酰苯胺的摩爾比為I. 2:1，Ih內(nèi)滴加完畢。25°C保溫反應(yīng)3h，冷卻，倒入冰水中，過濾去 離子水洗滌三次，乙醇重結(jié)晶得到化合物1，產(chǎn)率84. 2%。
[0008] 將金屬鈉加入到IL燒瓶中，加入乙醇，乙醇的體積與金屬鈉的質(zhì)量比為40:1，反 應(yīng)完后在冰浴冷卻下慢慢滴加丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯與金屬鈉摩爾比為l:2，lh內(nèi) 滴加完畢，攪拌反應(yīng)2h。將化合物1在冰浴冷卻下加入到燒瓶內(nèi)，攪拌至溶解。30°C攪拌 反應(yīng)5h。加入與化合物1摩爾比為5:1的20%的氫氧化鈉溶液，加熱回流2至3h。冷卻 到室溫，加硫酸調(diào)節(jié)到PH=I，再回流4h。冷卻到室溫，用20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH=7， 加入等摩爾的85%的水合肼，120°C反應(yīng)5h。冷卻、過濾、水洗、再過濾，得到化合物2,產(chǎn)率 80. 7%〇
[0009] 將化合物2、濃鹽酸、蒸餾水分別加入到四頸玻璃反應(yīng)瓶中，化合物2和濃鹽酸的 體積和蒸餾水的體積比為1: 2. 5:4. 5,攪拌溶解，冰水浴降溫至0°C，滴加7%的亞硝酸鈉水 溶液，亞硝酸鈉水溶液的體積和化合物2的質(zhì)量比為4:1。滴加過程控制內(nèi)溫不超過5°C， 滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2 h，然后在攪拌下保持0~KTC慢慢滴加7%丙二腈水溶液，丙二腈水溶液 體積和化合物2質(zhì)量比為4:1，約45 min滴完，慢慢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 h。抽濾，濾 液用飽和乙酸鈉水溶液中和至pH為5-7,析出固體，抽濾，濾餅用去離子水洗滌3次，干燥 后，用丙酮和異丙醇的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥后，得到黃色粉末狀結(jié)晶固體化合物 3,產(chǎn)率54%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 米用乙酰苯胺和2-氯丙酰氯為起始原料得到N-[4-(2-氯丙酰氯）苯基]乙酰胺 (化合物1 )，再采用一鍋法合成6- (4-氨基苯基）-5-甲基-4, 5-二氫噠嗪-3 (2H)-酮(化合 物2)，步驟如下M=Na,K〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左西孟旦的制備方法，其特征在于，具體步驟如下， (1) 向反應(yīng)釜中依次加入乙酰苯胺、路易斯酸；停止加熱，稍微冷卻后倒入冰水中有大 量固體析出，過濾，將粗品烘干，重結(jié)晶得到化合物1 :N-[4-(2-氯丙酰氯）苯基]乙酰胺； (2) 將合適的醇類試劑加入到反應(yīng)釜中，向其中加入活潑金屬，反應(yīng)完后在冰浴下滴 加丙二酸二乙酯，加入化合物1，攪拌反應(yīng)l_8h，加入5%-20%的氫氧化鈉溶液，加熱回流 l-l〇h;加硫酸調(diào)節(jié)到酸性，回流l-8h，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH=7,加入40%-85%的水合 肼，在60-140°C加熱l_6h，過濾、水洗、再過濾，烘干得到化合物2 :6-(4_氨基苯基）-5_甲 基-4, 5-二氫噠嗪-3 (2H)-酮； (3) 將化合物2、一定量的濃鹽酸、蒸餾水分別加入到四頸玻璃反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，滴 加亞硝酸鈉水溶液，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)0. 5-4h，在攪拌下滴加丙二腈水溶液，慢慢升至室溫， 繼續(xù)攪拌反應(yīng)，抽濾，濾液用飽和乙酸鈉水溶液中和，析出固體，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌3 次，干燥后，用丙酮和異丙醇的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥后，得到黃色粉末狀結(jié)晶，即 左西孟旦(化合物3)。3. 所述的化合物1為N-[4-(2-氯丙酰氯）苯基]乙酰胺：化合物2為6- (4-氨基苯基）-5-甲基-4, 5-二氫噠嗪-3 (2H)-酮：化合物3為左西孟旦：根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)中所述溶劑選自1，2-二氯乙烷， 二硫化碳，氯仿或二氯甲烷等。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在反應(yīng)步驟（2)中采用一鍋法將化合 物1經(jīng)酯化、脫脂、脫酰脫羧、成環(huán)直接得到產(chǎn)物2。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種左西孟旦的合成工藝。該工藝以乙酰苯胺與2-氯丙酰氯為起始原料，經(jīng)傅克?；玫絅-[4-(2-氯丙酰氯)苯基]乙酰胺（化合物1），再采用一鍋法合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮（化合物2），化合物2進(jìn)一步與丙二腈縮合得到左西孟旦（化合物3）。該工藝步驟少、操作簡便、產(chǎn)物易于分離純化、收率高、成本低，所用試劑均為常用化工原料，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的新工藝。
【IPC分類】C07D237/04
【公開號】CN104987310
【申請?zhí)枴緾N201510295185
【發(fā)明人】孫云明, 董風(fēng)英, 趙鑫
【申請人】青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年10月21日
【申請日】2015年6月3日