一種右蘭索拉唑的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種右蘭索拉唑的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 右蘭索拉唑是一種優(yōu)于蘭索拉唑的胃食管反流病新藥，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 美國(guó)FDA與2009年1月批準(zhǔn)日本武田制藥研發(fā)的食管炎治療新藥右蘭索拉唑（通 用名為Dexlansoprazole)上市。該藥是質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉挫的右旋異構(gòu)體，用于治療與 非糜爛性胃食管反流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食道炎。
[0005] 右蘭索拉唑是首個(gè)設(shè)計(jì)提供分2次釋藥的雙重控釋（DDR)的質(zhì)子泵抑制劑。上市 劑型是緩釋膠囊，可使藥物在給藥后1-2小時(shí)出現(xiàn)第1個(gè)峰值，4-5小時(shí)出現(xiàn)第2個(gè)峰值。 此外本品口服不受食物的影響。
[0006] 現(xiàn)有的合成右蘭索拉唑的方法主要是苯并咪唑衍生物與吡啶衍生物縮合生成硫 醚，然后硫醚進(jìn)行不對(duì)稱氧化合成右蘭索拉唑（于曉玲，右蘭索拉唑的合成工藝研宄，現(xiàn)代 藥物與臨床，第28卷，第5期，2013年9月，661-664)。不對(duì)稱氧化是合成右蘭索拉唑的關(guān) 鍵步驟，反應(yīng)過程中由于氧化劑必須過量，所以不可避免的出現(xiàn)過度氧化雜質(zhì)"砜"，該雜質(zhì) 為右蘭索拉唑的主要雜質(zhì)且在后處理中不易去除（參見：邢愛敏，用于胃食管反流癥狀的 藥物右蘭索拉唑，[J].藥物進(jìn)展，2010, 34(8) :377-378)。目前已報(bào)到的合成右蘭索拉唑的 文獻(xiàn)中未見專門提到去除"砜"雜質(zhì)的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種右蘭索拉唑的純化方法。右蘭索拉 唑粗品中主要的難去除雜質(zhì)為過度氧化雜質(zhì)砜。本發(fā)明人開發(fā)了一種純化方法，其中將右 蘭索拉唑成鹽，然后游離得到高純度右蘭索拉唑。
[0008] 因此，本發(fā)明提供以下各項(xiàng)：
[0009] 1. 一種純化右蘭索拉唑的方法，所述方法包括以下步驟：
[0010] (a)將待純化的右蘭索拉唑成鹽；和
[0011] (b)將來自步驟（a)的右蘭索拉唑鹽通過酸游離，并且通過加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，得 到純化的右蘭索拉唑。
[0012] 2.以上1的方法，其中在步驟（a)中通過加入堿使得右蘭索拉唑在有機(jī)溶劑中成 鹽，優(yōu)選所述鹽是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽，更優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽；優(yōu)選所述堿選自堿金 屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽、堿土金屬醇鹽和氨水，更優(yōu)選氫氧化鈉、叔丁 醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀或它們的混合物，最優(yōu)選氫氧化鈉；優(yōu)選所述有 機(jī)溶劑選自甲苯、四氫呋喃、乙酸乙醋、乙醇、甲醇或它們的混合物，更優(yōu)選甲苯。
[0013] 3.以上2的方法，其中所述堿為氫氧化鈉，所述有機(jī)溶劑為甲苯。
[0014] 4.以上1-3中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟（b)中通過將pH調(diào)節(jié)至7~8使得右蘭 索拉唑鹽進(jìn)行酸游離，優(yōu)選所述酸為醋酸。
[0015] 5.以上1-4中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟（b)中加入的有機(jī)溶劑是正庚烷或正己 烷。
[0016] 6.以上1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述待純化的右蘭索拉唑中所含的雜質(zhì)包括在 右蘭索拉唑的制備中產(chǎn)生的過度氧化雜質(zhì)砜。
[0017] 7.以上6的方法，其中所述待純化的右蘭索拉唑來自以下制備方法：將苯并咪唑 衍生物與吡啶衍生物縮合生成硫醚，然后將該硫醚進(jìn)行不對(duì)稱氧化合成右蘭索拉唑。
[0018] 8.以上1-7中任一項(xiàng)的方法，其中純化的右蘭索拉唑包含的單雜<0. 1重量％，總 雜< 〇. 5重量％。
[0019] 9.根據(jù)以上1-8中任一項(xiàng)的方法獲得的純化的右蘭索拉唑。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明提供的純化右蘭索拉唑的方法，將右蘭索拉唑粗品先進(jìn)行成鹽反應(yīng)， 其次對(duì)右蘭索拉唑鹽進(jìn)行游離生成右蘭索拉唑，得到高純度右蘭索拉唑（單雜< 0. 1%，總 雜< 0· 5% ) 〇
【附圖說明】
[0021] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解本文所述的附圖僅用于舉例說明的目的。所述附圖不意 欲限制本發(fā)明公開內(nèi)容的范圍。
[0022] 圖1是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法（苯并咪唑衍生物與吡啶衍生物縮合生成硫醚，然后硫 醚進(jìn)行不對(duì)稱氧化合成右蘭索拉唑）（于曉玲，右蘭索拉唑的合成工藝研宄，現(xiàn)代藥物與臨 床，第28卷，第5期，2013年9月，661-664)合成的右蘭索拉唑的HPLC分析報(bào)告（雜質(zhì)包 括雜質(zhì)A，雜質(zhì)B (諷）和雜質(zhì)C);
[0023] 圖2是根據(jù)本發(fā)明的純化方法制備的右蘭索拉唑的HPLC分析報(bào)告。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 現(xiàn)在詳細(xì)描述化合物和方法的具體實(shí)施方案。所公開的實(shí)施方案不意欲限制所述 權(quán)利要求。相反，所述權(quán)利要求意欲覆蓋所有的備選物、改進(jìn)和等價(jià)物。
[0025] 除非另外指出，實(shí)施例中所用化學(xué)試劑均為商購(gòu)來源試劑（例如來自Sigma公 司），為分析純。
[0026] 實(shí)施例1右蘭索拉唑鈉鹽的制備
[0027] 將根據(jù)文獻(xiàn)（于曉玲，右蘭索拉唑的合成工藝研宄，現(xiàn)代藥物與臨床，第28卷，第5 期，2013年9月，661-664)報(bào)道的合成右蘭索拉唑的方法（苯并咪唑衍生物與吡啶衍生物 縮合生成硫醚，然后硫醚進(jìn)行不對(duì)稱氧化合成右蘭索拉唑）合成的IOg右蘭索拉唑（HPLC 分析結(jié)果參見附圖1)溶解于50ml甲苯中，滴加至預(yù)先配置好的氫氧化鈉水溶液（I. Ig氫 氧化鈉溶于35ml去離子水并加熱至65-70°C )，并保溫65-70°C下反應(yīng)2h，冷卻至室溫，繼 續(xù)攪拌l〇_12h，過濾，濾餅甲苯打漿、過濾，濾餅用甲苯洗絳，40°C以下真空干燥得到類白色 固體右蘭索拉唑鈉鹽9. 9g。
[0028] 實(shí)施例2右蘭索拉唑鈉鹽的游離和右蘭索拉唑的結(jié)晶
[0029] 在反應(yīng)容器中加入乙酸乙酯40ml，來自實(shí)施例1的右蘭索拉唑鈉鹽9. 9g，加入 20ml水，滴加醋酸調(diào)節(jié)pH = 7~8,分出有機(jī)層，有機(jī)層水洗，干燥，降溫至0~5°C，滴加正 庚烷，析出類白色固體，過濾，正庚烷洗滌，真空干燥得到類白色結(jié)晶粉末形式的右蘭索拉 唑8. 2g(HPLC純度不低于99. 85%，最大單雜0. 1% ) (HPLC分析結(jié)果參見附圖2)。
[0030] 最后，應(yīng)該注意，存在實(shí)施本文所公開的實(shí)施方案的備選方法。因此，本發(fā)明實(shí)施 方案應(yīng)該被看作例證性的而非限制性的。此外，權(quán)利要求并不限于本文所給出的細(xì)節(jié)，并且 要求其全部范圍及等價(jià)物的權(quán)利。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種純化右蘭索拉唑的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 將待純化的右蘭索拉唑成鹽；和 (b) 將來自步驟（a)的右蘭索拉唑鹽通過酸游離，并且通過加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，得到純 化的右蘭索拉唑。2. 權(quán)利要求1的方法，其中在步驟（a)中通過加入堿使得右蘭索拉唑在有機(jī)溶劑中成 鹽，優(yōu)選所述鹽是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽，更優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽；優(yōu)選所述堿選自堿金 屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽、堿土金屬醇鹽和氨水，更優(yōu)選氫氧化鈉、叔丁 醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀或它們的混合物，最優(yōu)選氫氧化鈉；優(yōu)選所述有 機(jī)溶劑選自甲苯、四氫呋喃、乙酸乙醋、乙醇、甲醇或它們的混合物，更優(yōu)選甲苯。3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述堿為氫氧化鈉，所述有機(jī)溶劑為甲苯。4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟（b)中通過將pH調(diào)節(jié)至7~8使得右蘭 索拉唑鹽進(jìn)行酸游離，優(yōu)選所述酸為醋酸。5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟（b)中加入的有機(jī)溶劑是正庚烷或正己 烷。6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述待純化的右蘭索拉唑中所含的雜質(zhì)包括在 右蘭索拉唑的制備中產(chǎn)生的過度氧化雜質(zhì)砜。7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述待純化的右蘭索拉唑來自以下制備方法：將苯并咪唑 衍生物與吡啶衍生物縮合生成硫醚，然后將該硫醚進(jìn)行不對(duì)稱氧化合成右蘭索拉唑。8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中純化的右蘭索拉唑包含的單雜< 0. 1重量％，總 雜< 〇. 5重量％。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法獲得的純化的右蘭索拉唑。10. 權(quán)利要求9的純化的右蘭索拉唑，其為晶體形式。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種純化右蘭索拉唑的方法，其中通過將右蘭索拉唑成鹽，然后通過酸游離、結(jié)晶得到高純度右蘭索拉唑。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號(hào)】CN104987322
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510385714
【發(fā)明人】龍治湘, 李劍峰, 朱克明, 吳彪, 周文, 謝雪娟
【申請(qǐng)人】湖南賽隆藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年10月21日
【申請(qǐng)日】2015年7月3日