一種lz969的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，涉及一種LZ969的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]心衰是一種進行性致衰疾病，患者的心臟不能栗出足夠的血液以供給全身，呼吸困難、乏力和體液潴留等癥狀可緩慢出現(xiàn)，并逐漸加重，明顯影響生活質(zhì)量。心衰也是一個重要且日益嚴峻的公共衛(wèi)生問題，全球每年花費在心衰上的資金為1080億美元15，其中住院費用占治療費用的60%-70%。
[0003]LCZ696是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，為纈沙坦和sacubitril(AHU377)的一種復合物，包含半分子的纈沙坦和半分子的AHU377( 1:1的比率)LCZ696是纈沙坦和sacubitril (AHU377)的一種復合物，包含半分子的纈沙坦和半分子的AHU377 (1:1的比率)。
[0004]LCZ696包含血管緊張素受體阻斷劑(ARB )纈沙坦部分及腦啡肽酶抑制劑sacubitril部分，兩者通過反應連接在一起共同發(fā)揮藥理作用，具有雙革E點抑制作用。
[0005]目前LZ696的兩種組分的工藝路線均存在各種問題，工藝路線繁瑣，收率不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線簡單，經(jīng)過條件優(yōu)化后，反應溫和，原材料成本低，收率高的LZ696的制備方法，特別是纈沙坦的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。
[0007]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取下述技術(shù)方案來實現(xiàn):
一種LZ969的制備方法，所述LZ969為摩爾比I:1的纈沙坦和4-(((2S，4R)-1-(1，I'
-聯(lián)苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸復合物，其中纈沙坦的制備方法包括以下步驟:
步驟a，L-纈氨酸甲酯的合成，亞硫酰氯與無水甲醇低溫下反應生成氯化亞硫酸酯，然后向L-纈氨酸中加入氯化亞硫酸酯進行酯化反應，反應后加入乙酸乙酯重結(jié)晶得到L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽；
步驟b，向L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入2 氰基-4-溴甲基-聯(lián)苯，以四氫呋喃為溶劑，在碳酸鈉存在下親核取代反應，得到N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽；
步驟c，向N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入戊酰氯，以碳酸鈉為縛酸劑，丙酮為溶劑，反應得到N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰；
步驟d，向反應容器內(nèi)加入N-【2’-氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰，疊氮化鈉，氯代三丁基錫，以吡啶為溶劑，加熱反應得到纈沙坦。
[0008]進一步，精制后的繳沙坦與4-(((2S，4R)-1-(I，I'-聯(lián)苯-4_基)-5_乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸按摩爾比1:1混合制得LZ969。
[0009]進一步，步驟a中酯化反應溫度為15_20°C。
[0010]進一步，步驟a中反應時間為30h。
[0011]進一步，步驟b中，反應溫度為70 °C，反應時間為2h。
[0012]進一步，步驟b中，反應結(jié)束后，加入甲苯萃取分離。
[0013]進一步，步驟c中，反應溫度為50 °C，反應時間為8h。
[0014]進一步，步驟d中，反應溫度為150 °C，反應時間為52h。
[0015]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點:
本發(fā)明將L-纈氨酸甲酯的合成，亞硫酰氯與無水甲醇低溫下反應生成氯化亞硫酸酯，然后向L-纈氨酸中加入氯化亞硫酸酯進行酯化反應，反應后加入乙酸乙酯重結(jié)晶得到L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽；向L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入2 氰基-4-溴甲基-聯(lián)苯，以四氫呋喃為溶劑，在碳酸鈉存在下親核取代反應，得到N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽；向N-【2’-氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入戊酰氯，以碳酸鈉為縛酸劑，丙酮為溶劑，反應得到N-【2’_氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰；向反應容器內(nèi)加入N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰，疊氮化鈉，氯代三丁基錫，以吡啶為溶劑，加熱反應得到纈沙坦。
[0016]本發(fā)明通過大量實驗反復驗證，優(yōu)化工藝路線和反應條件，反應條件相對溫和，操作簡單，收率高。
【具體實施方式】
[0017]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細闡述。
[0018]實施例1
L-纈氨酸甲酯的合成。
[0019]向反應容器內(nèi)加入亞硫酰氯，無水甲醇和L-纈氨酸中進行酯化反應，亞硫酰氯與L-纈氨酸的摩爾比為1-1.5:1，無水甲醇的體積與L-纈氨酸的質(zhì)量比為10-15L/kg，酯化反應溫度為15-20°C，反應時間為30h，反應后加入乙酸乙酯重結(jié)晶得到L-纈氨酸甲酯鹽酸土卜
ΠΤΤ.0
[0020]實施例2
向L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入2 氰基-4-溴甲基-聯(lián)苯，L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2 氰基-4-溴甲基-聯(lián)苯的摩爾比為1-1.5:1，加入縛酸劑碳酸鈉，碳酸鈉與2 氰基-4-溴甲基-聯(lián)苯的摩爾比為2-2.5:1，以四氫呋喃為溶劑，反應溫度為70°C，反應時間為2h，反應結(jié)束后，加入甲苯萃取分離，得到N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽。
[0021]實施例3:
向N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入戊酰氯，以碳酸鈉為縛酸劑，N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與戊酰氯的摩爾比為1:1.6-2，N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為1:2.5-3，丙酮為溶劑，反應溫度為50°C，反應時間為8h，反應得到N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰。
[0022]實施例4 向反應容器內(nèi)加入N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰，疊氮化鈉，氯代三丁基錫，疊氮化鈉與氯代三丁基錫的摩爾比為1:1，N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰與疊氮化鈉的摩爾比為1:2-2.5，以吡啶為溶劑，反應溫度為150 °C，反應時間為52h，反應得到纈沙坦。
[0023]實施例5
精制后的纈沙坦與4-(((2S，4R)-l-(l，P -聯(lián)苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸的三鈉半五水合物按摩爾比1:1混合制得LZ969o
[0024]本發(fā)明雖然已以較佳實施例公開如上，但其并不是用來限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可以利用上述揭示的方法和技術(shù)內(nèi)容對本發(fā)明技術(shù)方案做出可能的變動和修改，因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所做的任何簡單修改、等同變化及修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護范圍。
【主權(quán)項】
1.一種LZ969的制備方法，其特征在于，所述LZ969為摩爾比1:1的纈沙坦和4-(((2S，4R)-1-(1，P -聯(lián)苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷_2_基)氨基)_4_氧代丁酸復合物，其中纈沙坦的制備方法包括以下步驟: 步驟a，L-纈氨酸甲酯的合成，亞硫酰氯與無水甲醇低溫下反應生成氯化亞硫酸酯，然后向L-纈氨酸中加入氯化亞硫酸酯進行酯化反應，反應后加入乙酸乙酯重結(jié)晶得到L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽； 步驟b，向L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入2 氰基-4-溴甲基-聯(lián)苯，以四氫呋喃為溶劑，在碳酸鈉存在下親核取代反應，得到N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽； 步驟c，向N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽中加入戊酰氯，以碳酸鈉為縛酸劑，丙酮為溶劑，反應得到N-【2’ -氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰； 步驟d，向反應容器內(nèi)加入N-【2’-氰基-(聯(lián)苯-4-基)-甲基】-N-戊酰，疊氮化鈉，氯代三丁基錫，以吡啶為溶劑，加熱反應得到纈沙坦。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，精制后的纈沙坦與4-(((2S，4R)-1-(1,Ir -聯(lián)苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸按摩爾比1:1混合制得LZ969。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中酯化反應溫度為15-20°C。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中反應時間為30h。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b中，反應溫度為70°C，反應時間為2h。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b中，反應結(jié)束后，加入甲苯萃取分離。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c中，反應溫度為50°C，反應時間為8h。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d中，反應溫度為150°C，反應時間為52h0
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種LZ969的制備方法，LZ969為摩爾比1∶1的纈沙坦和4-(((2S，4R)-1-(1，1′-聯(lián)苯-4-？基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸復合物，其中纈沙的制備包括L-纈氨酸甲酯的合成，親核取代反應，得到N-【2’-氰基-（聯(lián)苯-4-基）-甲基】-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽，加入戊酰氯，以碳酸鈉為縛酸劑，丙酮為溶劑，反應得到N-【2’-氰基-（聯(lián)苯-4-基）-甲基】-N-戊酰，疊氮化鈉，氯代三丁基錫，以吡啶為溶劑，加熱反應得到纈沙坦。發(fā)明的工藝路線反應溫和，操作簡單，收率高。
【IPC分類】C07C231/00, C07D257/04, C07C233/47
【公開號】CN105001173
【申請?zhí)枴緾N201510384430
【發(fā)明人】張勝
【申請人】浙江天順生物科技有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年6月30日