化合物及其制備方法和用圖
【專利說(shuō)明】
[0001] 說(shuō)明書
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種（R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲 基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟芐腈琥珀酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似 物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0004] 根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，1994年全球糖尿病患者人數(shù)為1. 2億；1997年為1. 3億；2000年 為1. 75億；2010年為2. 39億；2025年將突破3億。目前世界糖尿病患者人數(shù)最多的前3 位國(guó)家為印度、中國(guó)、美國(guó)。就我國(guó)來(lái)說(shuō)，DMl患者有400多萬(wàn)，DM2的則高達(dá)7600多萬(wàn)，糖 尿病已成為人類健康的第二大殺手。
[0005] (R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧 啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟芐腈琥珀酸鹽為長(zhǎng)效DPP-4抑制劑，DPP-4是一種酶，能夠引 發(fā)腸促胰島素（胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP))的失活， 而這2種腸降胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，抑制DPP-4,能夠增加血糖水平依賴性 胰島素分泌，從而控制血糖水平。DPP-4抑制劑相對(duì)于一線用藥二甲雙胍，由于其對(duì)胃腸道 副作用用更好的管理，因此更具吸引力，且目前IDF、ADA、⑶S、AACE、NICE(UK)及德國(guó)糖尿 病協(xié)會(huì)等權(quán)威指南已經(jīng)將DPP-4抑制劑列入了治療2型糖尿病路徑之中。
[0006] 因此，對(duì)于（R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧 啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟芐腈琥珀酸鹽的質(zhì)量控制研究具有重量意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種新的化合物A，具有如下結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009] 如上所述化合物A的制備方法，其特征在于通過(guò)以下反應(yīng)合成：
[0010]
[0011] 化合物B與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾比為I : 0. 8~I. 2,優(yōu)選I : 0. 9~ 1. 0〇
[0012] 化合物B與碳酸鈉的摩爾比為1 : 0. 5~1. 5,優(yōu)選1 : 0. 5~0. 6。
[0013] 所述反應(yīng)在N，N-二甲基甲酰胺的存在下進(jìn)行，化合物B與N，N-二甲基甲酰胺的 重量體積比為1 : 2~10g/ml，優(yōu)選1 : 4~6g/ml。
[0014] 所述反應(yīng)溫度為60~80 °C，優(yōu)選70~80 °C。
[0015] 所述反應(yīng)時(shí)間為2~24小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間2~4小時(shí)。
[0016] 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加水淬滅，室溫?cái)嚢韬蠊腆w析出，過(guò)濾后，得到含有化合物A 的母液，濃縮后得到固體即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅膠柱層析純化，洗脫劑選自 二氯甲烷/甲醇=2/1 (體積比）。
[0017] 本發(fā)明的化合物A可以用于制備（R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2， 4_二氧代_3,4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟芐腈琥珀酸鹽質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)品方面的 用途。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1 :本發(fā)明所述的化合物A的1HNMR圖。
[0019] 圖2 :本發(fā)明所述的化合物A的LC-MS圖。 具體實(shí)施例
[0020] 下面采用具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步闡述，但并不意味著以任何方式限制本發(fā)明 的范圍。
[0021] 實(shí)施例1 :
[0023] 將50g化合物B(l. Oeq)、44g 6-氯-3-甲基尿嘧啶（0· 9eq)、12· 4g碳酸鈉 (0. 5eq)、250mL N，N-二甲基甲酰胺依次加入1000 mL三頸瓶中，加熱至70~80°C反應(yīng)3h。 反應(yīng)液加水后固體析出，室溫?cái)嚢?-2h，過(guò)濾后，得到含有化合物A的母液，濃縮后得到固 體即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=2/1)， 得到2. Sg白色色固體即化合物A純品。
[0024] 1Hnmr(CDCIS) : δ 7. 75(dd，1H，J = 3· 6,5· 2Ηζ)，δ 7. 67(dd，1H，J = 5. 4,4. OHz)， δ 7. 17(dt, 1H, J = 6. 0,2. 0Hz), δ7. 04(m,2H), δ5. 57(s,2H), 5 4. 17(s,2H), δ3. 47(s, 2H) ;MS :m/z calcd. 426. 07 ;found :426. 9。
[0025] 實(shí)施例2 :
[0026] 將 300g 化合物 B(L0eq)、203g 6-氯-3-甲基尿嘧啶（0.9eq)、74.3g 碳酸鈉 (0. 5eq)、250mL N，N-二甲基甲酰胺依次加入1000 mL三頸瓶中，加熱至70~80°C反應(yīng)3h。 反應(yīng)液加水后固體析出，室溫?cái)嚢?-2h，過(guò)濾后，得到含有化合物A的母液，濃縮后得到固 體即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=2/1)， 得到13. Og白色色固體即化合物A純品。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化合物A，具有如下結(jié)構(gòu)：2. 如權(quán)利要求1所述化合物A的制備方法，其特征在于通過(guò)以下反應(yīng)合成：3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于化合物B與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾 比為1 : 0? 8~1. 2。4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于化合物B與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾 比為1 : 0? 9~1. 0。5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在N，N-二甲基甲酰胺的存在 下進(jìn)行，化合物B與N，N-二甲基甲酰胺的重量體積比為1 : 2~10g/ml。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于化合物B與N，N-二甲基甲酰胺的重量 體積比為1 : 4~6g/ml。7. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于化合物B與碳酸鈉的摩爾比為1 : 0.5~ 1. 5,優(yōu)選 1 : 0? 5 ~0? 6。8. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為60~80°C，優(yōu)選70~ 8(TC〇9. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)時(shí)間為2~24小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng) 時(shí)間2~4小時(shí)。10. 權(quán)利要求1的化合物在制備（R) -2- ((6- (3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧 代-3,4-二氫嘧啶-1 (2H)-基）甲基）-4-氟芐腈琥珀酸鹽質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)品方面的用途。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈琥珀酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物及其制備方法，該化合物可以作為(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈琥珀酸鹽的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)品。
【IPC分類】C07D239/553
【公開(kāi)號(hào)】CN105017161
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510372257
【發(fā)明人】董能發(fā), 黃?？? 郁敏
【申請(qǐng)人】南京百迪爾生物醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2015年6月26日