中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備維生素隊(duì)中間體的新方法。具體地，本發(fā)明涉及一種制備 〇-?；u代酮的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 0-酰基鹵代酮是合成維生素隊(duì)的重要中間體。SU979344A和US2193858公 開了一種制備〇-?；却膬刹椒椒?，該方法包括用硫酸或鹽酸水解并脫羧化a-氯 代-a-乙?；?y- 丁內(nèi)酯然后將所得到的氯酮酰基化。
[0003] DE3013269公開了一種制備0-?；却?，1-乙酰氧-3-氯代-4-戊酮的一步方 法。在該方法中，<1-氯代-€[-乙酰-丫-丁內(nèi)酯在11(：1存在下在70-100°(：與0.8-1.2摩爾 比的水和1-2摩爾比的乙酸反應(yīng)，并通過蒸餾反應(yīng)混合物分離終產(chǎn)品。然而，在所述反應(yīng)條 件下該終產(chǎn)品并不穩(wěn)定，因此所述方法會(huì)產(chǎn)生很多副產(chǎn)品例如3-氯代-5-羥基戊-2-酮。
[0004] 為了克服上述方法的不足，JohnM.Herbert等提供了一種改進(jìn)方法，在該方法中， a_氯代_a-乙酰-y- 丁內(nèi)酯與水、醋酸和濃鹽酸混合并加熱回流18h，隨后冷卻至室溫； 加入乙酸酐，并將混合物加熱到120°C，保持6h，然后冷卻至室溫并進(jìn)一步攪拌72h，從而得 到 5-乙酰氧基 _3_ 氯代 _2_ 戊酮（參見JohnM.Herbert等，J.LabelCompel.Radiopharm 2011，54,89-92)。
[0005] 但是，該改進(jìn)的方法也包括兩個(gè)步驟，因此反應(yīng)時(shí)間較長。此外，該方法不能通用 于生產(chǎn)各種〇-?；u代酮，例如對反應(yīng)中存在的水敏感的〇-甲?；却?。
[0006] 因此，仍需要一種簡單并可通用于制備各種0-?；u代酮的新方法。
[0007] 發(fā)明簡述
[0008] 本發(fā)明提供了一種制備0-?；u代酮，式（I)的化合物的新方法，該方法包括在 酸性催化劑和有機(jī)溶劑的存在下將式（II)的a-鹵代-a-?；?nèi)酯與式（III)的化合 物反應(yīng)：
[0009]
[0010] 其中：i。烷基或苯基，R^H或Cii。烷基，和X是鹵素。
[0011] 發(fā)明詳述
[0012] 在本發(fā)明中，所述i。烷基"是指直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀的含1-10個(gè)碳原子 的飽和烷基。優(yōu)選地，所述i。烷基"為q4烷基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、 環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲基環(huán)丙基和環(huán)丁基。更優(yōu)選地，所述i。烷基"為甲基或 乙基。
[0013] 在本發(fā)明中，所述"鹵素"或"鹵代"是指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)或碘（I)，優(yōu)選碘 ⑴。
[0014] 本發(fā)明提供了一種制備式（I)的化合物的方法：
[0015]
[0016] 其中：:。烷基或苯基，R^H或q:。烷基，和X是鹵素。
[0017] 具體地，本發(fā)明提供了一種制備式（I)的化合物的新方法，該方法包括在酸性催 化劑和有機(jī)溶劑的存在下將式（II)的a-鹵代-a-?；?nèi)酯與式（III)的化合物反 應(yīng)：
[0018]
[0019]其中：:。烷基或苯基，R^H或q:。烷基，和X是鹵素。
[0020] 適用于所述反應(yīng)的酸性催化劑可以是本領(lǐng)域公知的任何一種強(qiáng)酸，例如，SU 979344A和US2193858中所公開的那些。所述酸性催化劑的例子包括但不限于鹽酸、硫酸、 對甲苯磺酸（TsOH)和酸性離子交換樹脂等。優(yōu)選地，所述酸性催化劑為濃硫酸或TsOH。
[0021] 所述有機(jī)溶劑可以是本領(lǐng)域公知的適用于本反應(yīng)的任何一種。優(yōu)選地，所述有機(jī) 溶劑是沸點(diǎn)高于80°C的溶劑。這種有機(jī)溶劑的例子包括但不限于甲苯、二甲苯、正庚烷、環(huán) 己烷、二甲氧基乙烷（DME)、二惡烷及其混合物。
[0022] 在所述反應(yīng)中，每摩爾式（II)的a-鹵代-a-?；?nèi)酯可以加入1摩爾到5 摩爾，優(yōu)選2摩爾到4摩爾，更優(yōu)選3摩爾量的所述式（III)的化合物。
[0023] 所述反應(yīng)中，每摩爾式（II)的a-鹵代-a-?；?nèi)酯可以加入0.5L到2L，優(yōu) 選0. 8L到1. 5L，更優(yōu)選1L量的所述有機(jī)溶劑。
[0024] 所述反應(yīng)在60°C到140°C，或80°C到100°C，或優(yōu)選地在回流溫度下在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓 下進(jìn)行。
[0025] 本發(fā)明的方法優(yōu)選在惰性氣體中如氮?dú)猸h(huán)境下進(jìn)行。所獲得的式（I)的化合物采 用本領(lǐng)域公知的方法例如過濾和蒸發(fā)來純化，或不經(jīng)純化直接用于下一反應(yīng)，例如，直接用 于合成維生素隊(duì)。
[0026] 本發(fā)明的方法提供了一種制備0-?；u代酮的新的一步法。鑒于該方法在無水 有機(jī)體系中進(jìn)行，因此其更容易控制并且更少副產(chǎn)物產(chǎn)生。另外，與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明 的方法采用了更少量的酸并縮短了反應(yīng)時(shí)間。因此，本發(fā)明的方法更適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0027] 本發(fā)明將通過以下實(shí)施例作進(jìn)一步說明。這些實(shí)施例僅用作說明的目的，不應(yīng)理 解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例
[0028] 實(shí)施例1:利用硫酸作為催化劑合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0029]
[0030] 將a-氯代-a-乙酰基-丁內(nèi)酯 2(30.28,94.44%，175臟〇1)、甲酸3(24.78， 98%，526mmol)和硫酸（95yL，98% )的甲苯（300mL)溶液在隊(duì)氣流中加熱回流（90°C) 19 小時(shí)。然后再加入硫酸（48yL，98%)并且攪拌反應(yīng)3小時(shí)。氣相色譜分析顯示大部分原 材料被消耗。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并過濾以去除產(chǎn)生的黑色固體。蒸發(fā)濾液去除溶劑， 從而得到深色油的所述產(chǎn)物1 (32.lg)，氣相色譜定量分析其純度為73. 6%，產(chǎn)率為82%。
[0031] 'H-NMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 8. 19 (s, 1H), 4. 30 - 4. 08 (m, 2H), 3. 70-3. 52 (m, 1H), 3 .23 (d,J= 10. 1Hz, 1H), 2. 25 (s, 3H), 2. 25-2. 10 (m, 1H), 1. 90-1. 75 (m, 1H).
[0032] 實(shí)施例2:利用對甲苯磺酸作為催化劑合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0033]
[0034] 將a-氯代-a-乙酰基-丁內(nèi)酯 2(31.468,94.44%，182.7臟〇1)、甲酸3(26.758， 98%，569. 9mmol)和Ts0H.H20(l. 73g)的甲苯（310mL)溶液在隊(duì)氣流中加熱回流（96°C)20 小時(shí)。氣相色譜分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并添加水（150mL)。攪拌反應(yīng) 混合物10分鐘并分離有機(jī)相。水相用甲苯（100mLX2)反復(fù)萃取。用鹽水（lOOmL)清洗合 并的有機(jī)相，用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮從而得到深色油的所述產(chǎn)物1 (31. 7g)，氣相色 譜定量分析其純度為82. 2 %，產(chǎn)率為86. 9 %。
[0035] 實(shí)施例3:利用二甲苯作為溶劑合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0036]
[0037]將a-氯代-a-乙?；?丁內(nèi)酯 2(3. 08g，94. 44%，17. 89mmol)、甲酸 3(2. 55g， 98%，54. 33mmol)和硫酸（18mg，98% )的二甲苯（15mL)溶液在隊(duì)氣流中于100°C加熱22 小時(shí)。氣相色譜分析顯示大部分的原材料被消耗。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并過濾去除產(chǎn)生 的黑色固體。蒸發(fā)濾液，從而得到深色油的所述產(chǎn)物1 (2. 89g)，氣相色譜定量分析其純度為 74%，產(chǎn)率為73%。
[0038] 實(shí)施例4-6:利用其它溶劑合成3-氯代-4-氧戊基甲酸酯1
[0039]
[0040]將a-氯代-a-乙?；?丁內(nèi)酯 2(lg，94. 44%，5. 8mmol)、甲酸 3(0. 82g，98%， 17.5mmol)和硫酸（3yL，98%)在下表所列的溶劑（lOmL)中的溶液在隊(duì)氣流中加熱回流 16小時(shí)。氣相色譜定量分析顯示實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。
[0041 ]
[0042] 實(shí)施例7 :利用甲苯作為溶劑合成3-溴代-4-氧戊基甲酸酯5
[0043]
[0044] 將a-溴代-a-乙?；?丁內(nèi)酯 4(3.638,96.0%，17.89臟〇1)、甲酸3(2.558， 98%，54. 33mmol)和對甲苯磺酸（0? 17g，98% )的甲苯（15mL)溶液在隊(duì)氣流中于100°C加 熱22小時(shí)。氣相色譜分析顯示大部分的原材料被消耗。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并過濾去 除產(chǎn)生的黑色固體。蒸發(fā)濾液，從而得到深色油的所述產(chǎn)物5 (3. 45g)，氣相色譜定量分析其 純度為69. 3 %，產(chǎn)率為68. 6 %。
[0045] 'H-NMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 8. 05 (s, 1H), 4. 45 - 4. 25 (m, 3H), 2. 47-2. 38 (m, 1H), 2 .40 (s, 3H), 2. 28-2. 19 (m, 1H).
[0046] 實(shí)施例8:利用二甲苯作為溶劑合成3-氯代-4-氧戊基乙酸酯7
[0047]
[0048] 將a-氯代-a-乙?；?丁內(nèi)酯 2(3. 08g，94. 44%，17. 89mmol)、乙酸 6(3. 33g， 98%，54. 33mmol)和對甲苯磺酸（0? 17g，98% )的二甲苯（15mL)溶液在隊(duì)氣流中于140°C 加熱5小時(shí)。氣相色譜分析顯示大部分的原材料被消耗。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并過濾去 除產(chǎn)生的黑色固體。蒸發(fā)濾液，從而得到深色油的所述產(chǎn)物7 (3. 36g)，氣相色譜定量分析其 純度為70. 3 %，產(chǎn)率為67. 8 %。
[0049] iH-NMRQOOMHz，DMS0-d6) S 4. 35 (q，1H)，4. 30 - 4. 18 (m，2H)，2. 39-2. 31 (m，4H)，2 .16-2. 08 (m, 1H), 2. 05 (s, 3H).
[0050] 實(shí)施例9:利用甲苯作為溶劑合成3-氯代-4-氧戊基乙酸酯7
[0051]
[0052] 將a-氯代-a-乙?；?丁內(nèi)酯 2(3. 08g，94. 44%，17. 89mmol)、乙酸 6(3. 33g， 98%，54. 33mmol)和對甲苯橫酸（0? 17g，98% )的甲苯（15mL)溶液在密封管中于140°C加 熱5小時(shí)。氣相色譜分析顯示大部分的原材料被消耗。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并過濾去除 產(chǎn)生的黑色固體。蒸發(fā)濾液，從而得到深色油的所述產(chǎn)物7 (3. 13g)，氣相色譜定量分析其純 度為89. 0%，產(chǎn)率為87. 2%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式（I)的化合物的方法，其包括在酸性催化劑和有機(jī)溶劑的存在下將式 (II)的a-鹵代-a-?；?nèi)酯與式（III)的化合物反應(yīng)：其中：R^C1i。烷基或苯基，R^H或C1i。烷基，和X是鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述酸性催化劑選自鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸（TsOH) 和酸性離子交換樹脂，優(yōu)選地，所述酸性催化劑是濃硫酸或TsOH。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自沸點(diǎn)高于80 °C的溶劑，例如甲苯、 二甲苯、正庚烷、環(huán)己烷、二甲氧基乙烷（DME)、二惡烷及其混合物。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中每摩爾式（II)的a-鹵代-a-?；?nèi) 酯加入1摩爾到5摩爾，優(yōu)選2摩爾到4摩爾，更優(yōu)選3摩爾的量的所述式（III)的化合物。5. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中每摩爾式（II)的a-鹵代-a-酰基丁內(nèi) 酯加入0. 5L到2L，優(yōu)選0. 8L到I. 5L，更優(yōu)選IL的量的有機(jī)溶劑。6. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)在60 °C到140 °C，或80 °C到 l〇〇°C，優(yōu)選回流溫度下在常壓下進(jìn)行。7. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)在不存在水的情況下進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備維生素B1中間體的方法。本發(fā)明提供一種制備O-酰基鹵代酮的新方法，該方法包括在酸性催化劑和有機(jī)溶劑的存在下將α-鹵代-α-?；?nèi)酯與有機(jī)酸反應(yīng)。
【IPC分類】C07C69/63, C07C67/00
【公開號(hào)】CN105037160
【申請?zhí)枴緾N201510201365
【發(fā)明人】趙立志, 曹偉峰, 朱志斌
【申請人】帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年4月24日
【公告號(hào)】EP2937331A1