1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，雙氯芬酸衍生物-1_(2,6-二氯苯基）-2_吲哚酮的合 成方法。
【背景技術】
[0002] 非留體抗炎藥雙氯芬酸（臨床應用中通常是指雙氯芬酸鈉）具有很好的抗炎、鎮(zhèn) 痛及解熱作用。作為抗風濕及類風濕性關節(jié)炎的首選藥物，雙氯芬酸能有效緩解炎癥組織 的紅腫癥狀，并具有減輕炎性關節(jié)骨性吸收和半月瓣損傷的作用。
[0003] 盡管雙氯芬酸類產(chǎn)品具有良好的發(fā)展前景，但是服用雙氯芬酸也存在著一些不良 反應：雙氯芬酸的胃腸道反應比較常見，用藥后可出現(xiàn)胃腸道功能紊亂、惡心、嘔吐及胃 痛等癥狀。另外，應用雙氯芬酸后個別可有皮疹、水腫、頭痛、眩暈、黃疸及出血傾向。因而 肝、腎功能不全和有潰瘍病史者慎用雙氯芬酸，孕婦和哺乳期婦女也不宜應用雙氯芬酸。為 減少其副作用，國外在其結構改進方面進行了大量研究如：將雙氯芬酸制成了一些無機鹽 及有機鹽類，但由于無機鹽水溶性很小，不適宜作成液體形式的藥物，而有機鹽類有致癌成 分，所以均不理想。
[0004] ManChinChung等在前人工作的基礎上為了克服上述的不足，開發(fā)一種穩(wěn)定 性強、水溶性大、并能制成不同劑型的藥物，因此對雙氯芬酸的結構進行改進，合成了雙 氯芬酸的衍生物1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮[也可稱為1-(2,6-二氯苯基）二氫吲 哚-2-酮]，該物質有一定的抗炎止痛作用，且與雙氯芬酸相比，能大大降低胃毒性。
[0005] 同時，1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，也是合成雙氯芬酸中產(chǎn)生的雜質之一，對該 雜質的限量進行控制，可以提高雙氯芬酸藥品的質量。
[0006] 1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成方法主要涉及：以雙氯芬酸為原料，在一定 縮合條件下形成分子內(nèi)酰胺得到。縮合條件是形成分子內(nèi)酰胺的關鍵。文獻報道的縮合條 件有兩種：
[0007] 第一種參考文獻ManChinChung.Synthesis,exVivoandinVitroHydrolysis StudyofanIndolineDerivativeDesignedasanAnti-InflammatorywithReduced GastricUlcerationProperties.Molecules2009, 14, 3187-3197:以雙氯芬酸為原料， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（縮寫為EDC)為偶聯(lián)試劑，在室溫下反應， 反應混合物用二氯甲烷稀釋，再用水稀釋，除去溶劑得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。其 反應式見下式：
[0008]
[0009] 第二種參考專利文獻W02009016118A1 :以雙氯芬酸鈉為原料，先加入濃鹽酸，抽 濾，真空干燥后得到固體，再以四氫呋喃為溶劑，加入三乙胺和碳二亞胺化合物H)C，攪拌反 應3小時，再經(jīng)過乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，柱層析得到卜(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。 其反應式見下式：
[0010]
[0011] 現(xiàn)有技術中都需要使用碳二亞胺化合物-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞 胺鹽酸鹽（或為m)C)，但是因為市場上EDC的價格較為昂貴，并且EDC容易吸潮、需低溫保 存，從而增加了以上兩種工藝的合成成本。另一方面，以上兩種工藝操作都較復雜，不適合 工業(yè)化大生產(chǎn)，使用第二種工藝制備1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，產(chǎn)率不到50%。因此， 本發(fā)明擬提供了一種新的1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工藝，操作簡單，降低成本， 產(chǎn)率較高，且純化過程簡便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的是解決上述現(xiàn)有方法制備雙氯芬酸衍生物_1_(2, 6-二氯苯 基）_2_吲哚酮存在的缺陷，提供了一種新的能適應工業(yè)化生產(chǎn)且對環(huán)境友好，操作簡單、 安全的制備工藝。
[0013] 本發(fā)明以雙氯芬酸為原料，加入二氯亞砜進行反應，制得1_(2,6_二氯苯 基）-2-吲哚酮粗品，然后經(jīng)過精制步驟，制得產(chǎn)物1-(2,6-二氯苯基）-2-吲哚酮，發(fā)明反 應式見以下：
[0014]
[0015] -種1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工藝，包括如下步驟：
[0016] (1)反應步驟：以雙氯芬酸為原料，加入有機混合溶劑，使之完全溶解，室溫下加 入二氯亞砜，并在適當溫度下反應適當時間，得到包含1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮粗品 的混合物；
[0017] (2)后處理步驟：步驟（1)得到的混合物經(jīng)過濾得到固體，所得固體經(jīng)水洗、干燥 后得到產(chǎn)品1_(2, 6-二氯苯基）-2_吲哚酮。
[0018] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述反應步驟（1)中，雙氯芬酸與二氯亞 砜的摩爾比為1: (1. 5-2)。
[0019] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述反應步驟（1)中，有機混合溶劑為乙 酸乙酯與二氯甲烷的混合物或者乙酸乙酯與三氯甲烷的混合溶劑。
[0020] 在上述合成工藝中，更優(yōu)選的實施方式是：所述反應步驟（1)中，有機混合溶劑為 混合比例為乙酸乙酯：二氯甲烷體積比=1:0. 5-2或者混合比例為乙酸乙酯：三氯甲烷體 積比=1:0. 5-1. 5的混合溶劑。
[0021] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述反應步驟（1)中，所述適當溫度為 20-70°C;更優(yōu)選地，所述適當溫度為35-55°C。
[0022] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述反應步驟（1)中，反應適當時間為 1-8小時；更優(yōu)選地，反應適當時間為2-3小時。
[0023] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述后處理步驟（2)中，干燥溫度為 30-60。。。
[0024] 在上述合成工藝中，另外一種優(yōu)選的實施方式是：所述后處理步驟（2)中，干燥在 一定真空條件下進行。
[0025] 本發(fā)明工藝制備得到的產(chǎn)品收率約為90-95%。
[0026] 本發(fā)明的積極進步效果在于：采用二氯亞砜替代現(xiàn)有技術中普遍采用的EDC作為 反應試劑，因EDC易吸潮并需低溫保存，工藝復雜，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。而采用二氯亞砜 作為反應試劑，產(chǎn)品收率高達90-95%，從而一方面降低了反應成本，另一方面也使純化過 程更簡便。
【具體實施方式】
[0027] 通過以下實施例進一步說明本發(fā)明，以下實施例僅用于更具體地說明本發(fā)明優(yōu)選 的實施方案，不用于對本發(fā)明的技術方案進行限定。上述本發(fā)明的方案均為可實現(xiàn)本發(fā)明 目的之技術方案。以下實施例所采用溫度和試劑，均可以用上述相應溫度和試劑替代以實 現(xiàn)本發(fā)明之目的。
[0028] 實施例1:
[0029] 室溫下，稱取30g(0.lOmol)的雙氯芬酸，加入300ml乙酸乙酯和150ml的二氯 甲烷，攪拌使得固體完全溶解，加二氯亞砜10. 89ml，體系呈現(xiàn)渾濁，攪拌反應2小時，薄層 層析法（以下也可簡稱TLC)跟蹤，原料點反應完畢，過濾得到白色固體，固體經(jīng)過水洗， 干燥后得到產(chǎn)品1_(2,6_二氯苯基）-2_吲哚酮。產(chǎn)率90. 6%，mp:122-123°C，lHNMR: 8 3. 86 (s, 2H), 6. 37 (d, 1H,J= 7. 61Hz), 7. 08 (dt, 1H,J= 7. 6, 2H,. 05Hz), 7. 18 (dz, 1H,J =7.65Hz, 1. 05Hz), 7. 37(d, 1H,J= 7. 65Hz), 7. 74 (d, 2H,J= 8. 11Hz), 7. 61 (dd, 1H,J= 8. 12Hz)。圖譜與文獻值對照一致。
[0030] 實施例2 :
[0031] 稱取30g(0.lOmol)的雙氯芬酸，加入300ml乙酸乙酯和200ml的二氯甲烷，攪 拌使得固體完全溶解，加二氯亞砜11. 3ml，體系呈現(xiàn)渾濁，加溫至50°C，保溫攪拌反應 2小時，TLC跟蹤，原料點反應完畢，過濾得到白色固體，固體經(jīng)過水洗，干燥后得到產(chǎn)品 1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。產(chǎn)率91. 2%。
[0032] 實施例3:
[0033] 稱取25g(0. 08mol)的雙氯芬酸，加入240ml乙酸乙酯和240ml的二氯甲烷，攪拌 使得固體完全溶解，加二氯亞砜6ml，體系呈現(xiàn)渾濁，加溫至55°C，保溫攪拌反應2小時，TLC跟蹤，原料點反應完畢，過濾得到白色固體，固體經(jīng)過水洗，干燥后得到產(chǎn)品1一(2, 6-二氯 苯基）-2-吲哚酮。產(chǎn)率91. 6%。
[0034] 實施例4 :
[0035] 稱取50g(0. 16mol)的雙氯芬酸，加入360ml乙酸乙酯和360ml的二氯甲燒， 攪拌使得固體完全溶解，加二氯亞砜12ml，體系呈現(xiàn)渾濁，加溫至50°C，保溫攪拌反應 2小時，TLC跟蹤，原料點反應完畢，過濾得到白色固體，固體經(jīng)過水洗，干燥后得到產(chǎn)品 1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。產(chǎn)率92%。
【主權項】
1. 一種I-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工藝，包括如下步驟： (1) 反應步驟：以雙氯芬酸為原料，加入有機混合溶劑，使之完全溶解，室溫下加入二 氯亞砜，并在適當溫度下反應適當時間，得到包含1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮粗品的混 合物； (2) 后處理步驟：步驟（1)得到的混合物經(jīng)過濾得到固體，所得固體經(jīng)水洗、干燥后得 到產(chǎn)品1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。2. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（1)中，雙氯芬酸與二 氯亞砜的摩爾比為I: (1. 5-2)。3. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（1)中，有機混合溶劑 為乙酸乙酯與二氯甲烷的混合物或者乙酸乙酯與三氯甲烷的混合溶劑。4. 根據(jù)權利要求3所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（1)中，有機混合溶劑 為混合比例為乙酸乙酯：二氯甲烷體積比=1:0. 5-2或者混合比例為乙酸乙酯：三氯甲烷 體積比=1:0. 5-1. 5的混合溶劑。5. 根據(jù)權利要求1-3任意一項所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（1)中，所 述適當溫度為20-70°C。6. 根據(jù)權利要求5所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（1)中，更優(yōu)選地，所述 適當溫度為35-55°C。7. 根據(jù)權利要求1-3任意一項所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（1)中，反 應適當時間為1-8小時。8. 根據(jù)權利要求7所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（1)中，反應適當時間 為2-3小時。9. 根據(jù)權利要求7所述的合成工藝，其特征在于，所述反應步驟（2)的干燥溫度為 30-60。。。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工藝，包括以下步驟：(1)反應步驟：以雙氯芬酸為原料，加入有機混合溶劑，使之完全溶解，室溫下加入二氯亞砜，并在適當溫度下反應適當時間，得到包含1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品的混合物；(2)后處理步驟：步驟(1)得到的混合物經(jīng)過濾得到固體，所得固體經(jīng)水洗、干燥后得到產(chǎn)品1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。本發(fā)明采用二氯亞砜作為反應試劑，產(chǎn)品收率高達90-95％，從而一方面降低了反應成本，另一方面也使純化過程更簡便。
【IPC分類】C07D209/34
【公開號】CN105037241
【申請?zhí)枴緾N201510342725
【發(fā)明人】曾垂宇, 管海英, 崔萬勝
【申請人】上海新亞藥業(yè)有限公司, 上海新亞藥業(yè)閔行有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年6月19日