雙氯芬酸衍生物的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及雙氯芬酸衍生物-1-(2, 6-二氯苯基）-2_吲 哚酮的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙氯芬酸為新型非留體消炎藥，同時也是非激素類、非抗菌性的消炎藥。目前國內(nèi) 外臨床上應(yīng)用最多的是雙氯芬酸的鈉鹽，但雙氯芬酸鈉對眼、胃黏膜等有一定的刺激性，用 后使眼部產(chǎn)生灼燒疼痛感，不易為患者所接受。為了減低使用雙氯芬酸的不良反應(yīng)，國外有 研究人員將雙氯芬酸制成的一些無機(jī)鹽及有機(jī)鹽類；但由于無機(jī)鹽水溶性很小，不適宜做 成液體形式的藥物；而有機(jī)鹽類有致癌成分，所以效果均不理想。
[0003] ManChinChung等在前人工作的基礎(chǔ)上為了克服上述的不足，開發(fā)一種穩(wěn)定性 強(qiáng)、水溶性大、并能制成不同劑型的藥物，因此對雙氯芬酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，合成了雙氯 芬酸的衍生物1_(2,6_二氯苯基）-2_吲哚酮[也可稱為1-(2,6_二氯苯基）-二氫吲 哚-2-酮]，該物質(zhì)有一定的抗炎止痛作用，且與雙氯芬酸相比，能大大降低胃毒性。
[0004] 同時，1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，也是合成雙氯芬酸中產(chǎn)生的雜質(zhì)之一，對該 雜質(zhì)的限量進(jìn)行控制，可以提高雙氯芬酸藥品的質(zhì)量。
[0005] 1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成方法主要涉及：以雙氯芬酸為原料，在一定 縮合條件下形成分子內(nèi)酰胺得到?？s合條件是形成分子內(nèi)酰胺的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報道的縮合條 件有兩種：
[0006]第一種參考文獻(xiàn)ManChinChung.Synthesis,exVivoandinVitroHydrolysis StudyofanIndolineDerivativeDesignedasanAnti-InflammatorywithReduced GastricUlcerationProperties.Molecules2009, 14, 3187-3197:以雙氯芬酸為原料， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（縮寫為EDC)為偶聯(lián)試劑，在室溫下反應(yīng)， 反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再用水稀釋，除去溶劑得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。其 反應(yīng)式見下式：
[0007]
[0008] 第二種參考專利文獻(xiàn)W02009016118A1 :以雙氯芬酸鈉為原料，先加入濃鹽酸，抽 濾，真空干燥后得到固體，再以四氫呋喃為溶劑，加入三乙胺和碳二亞胺化合物H)C，攪拌反 應(yīng)3小時，再經(jīng)過乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，柱層析得到卜(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。 其反應(yīng)式見下式：
[0009]
[0010] 現(xiàn)有技術(shù)中都需要使用碳二亞胺化合物-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞 胺鹽酸鹽（或為m)C)，但是因為市場上EDC的價格較為昂貴，并且EDC容易吸潮、需低溫保 存，從而增加了以上兩種工藝的合成成本。另一方面，以上兩種工藝操作都較復(fù)雜，不適合 工業(yè)化大生產(chǎn)，使用第二種工藝制備1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，產(chǎn)率不到50%。因此， 本發(fā)明擬提供了一種新的1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工藝，操作簡單，降低成本， 產(chǎn)率較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是解決上述現(xiàn)有工藝制備雙氯芬酸衍生物-1-(2, 6-二氯苯 基）_2_吲哚酮存在的缺陷，提供了一種新的能適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)且對環(huán)境友好，操作簡單、 安全的合成工藝。
[0012] 本發(fā)明以雙氯芬酸為原料，加入N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺（縮寫為DCC)進(jìn)行反 應(yīng)，制得1_ (2, 6_二氣苯基）_2_吲噪酬粗品，然后經(jīng)過精制步驟，制得廣物1_ (2, 6_二氣苯 基）-2-吲哚酮，反應(yīng)式見下式：
[0013]
[0014] -種雙氯芬酸衍生物-1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工藝，包括如下步 驟：
[0015] (1)反應(yīng)步驟：以雙氯芬酸為原料，加入有機(jī)混合溶劑，使之完全溶解，加N，N' -二 環(huán)己基碳酰亞胺（縮寫為DCC)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2-3小時，得到包含1-(2, 6-二 氯苯基）-2-吲哚酮粗品的反應(yīng)液；
[0016] (2)析晶處理步驟：過濾除去上述步驟（1)得到的反應(yīng)液中的固體雜質(zhì)，濾液濃縮 得濃縮物，該濃縮物加入有機(jī)溶劑析晶，分離得到產(chǎn)品1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。
[0017] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述反應(yīng)步驟（1)中，雙氯芬酸與 N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺的摩爾比為1: (1.2-2. 8)。
[0018] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述反應(yīng)步驟（1)中，反應(yīng)用的有機(jī)混合 溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯與二氯甲烷的混合物或乙酸乙酯與三氯甲烷的混合物；更優(yōu)選混合比 例為乙酸乙酯：二氯甲烷體積比=1: (0. 5-2)或混合比例為乙酸乙酯：三氯甲烷體積比= 1: (0? 5-1. 5)的混合物。
[0019] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述析晶處理步驟（2)中，用于析晶的有 機(jī)溶劑優(yōu)先選自包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇在內(nèi)的C1-C4的醇類、包括丙酮或丁 酮在內(nèi)C3-C4的酮類、C1-C4的酯類、C1-C4的氯代烴類溶劑或者其混合溶劑；更優(yōu)選自乙 酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷、或其混合溶劑。
[0020] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述析晶處理步驟（2)中，析晶溫度 為-10°C~30°C;更優(yōu)選地，析晶溫度為0°C~25°C。
[0021] 在上述合成工藝中，優(yōu)選的實施方式是：所述析晶處理步驟（2)中，所述濃縮物與 加入的有機(jī)溶劑的體積比為1: (2. 5-3. 5)。
[0022] 采用本發(fā)明的制備工藝，從雙氯芬酸制備1_(2, 6-二氯苯基）_2_吲哚酮的產(chǎn)品收 率達(dá)到了 90%以上。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：采用N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺（縮寫為 DCC)替代1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（縮寫為EDC)作為反應(yīng)縮合試 劑，縮合試劑DCC價格僅為EDC的1/3-1/6,且EDC易吸潮并需低溫保存，工藝復(fù)雜。使用本 發(fā)明降低了反應(yīng)成本，提高了產(chǎn)率，操作安全、簡便。
【具體實施方式】
[0023] 通過以下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，以下實施例僅用于更具體地說明本發(fā)明優(yōu)選 的實施方案，不用于對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行限定。上述本發(fā)明的方案均為可實現(xiàn)本發(fā)明 目的之技術(shù)方案。以下實施例所采用溫度和試劑，均可以用上述相應(yīng)溫度和試劑替代以實 現(xiàn)本發(fā)明之目的。
[0024] 實施例1
[0025] 稱取25g(0. 08mol)的雙氯芬酸，加入320ml乙酸乙酯和160ml的二氯甲烷， 攪拌使得固體完全溶解，加DCC18. 6g，體系呈現(xiàn)渾濁，攪拌反應(yīng)2小時，TLC跟蹤，原料 點反應(yīng)完畢，過濾除去白色固體，濾液濃縮至4 0m1，加入10 0m1乙酸乙酯冷卻至0 °C析 晶，分離出產(chǎn)品，得到1_(2, 6-二氯苯基）-2_吲哚酮，產(chǎn)率93%，mp: 122-123°C，1HNMR: 8 3. 86 (s, 2H),6. 37 (d, 1H,J= 7. 61Hz),7. 08 (dt, 1H,J= 7. 62H, 1. 05Hz),7. 18 (dz, 1H,J =7.65Hz, 1. 05Hz), 7. 37(d, 1H,J= 7. 65Hz),7. 74 (d, 2H,J= 8. 11Hz),7. 61 (dd, 1H,J= 8. 12Hz).
[0026] 實施例2
[0027] 稱取30g(0.lmol)的雙氯芬酸，加入160ml乙酸乙酯和320ml的二氯甲烷，攪拌使 得固體完全溶解，加DCC54. 4g，體系呈現(xiàn)渾濁，攪拌反應(yīng)2小時，TLC跟蹤，原料點反應(yīng)完畢， 過濾除去白色固體，濾液濃縮至40ml，加入100ml乙酸乙酯放置于25°C析晶，分離出產(chǎn)品， 得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，產(chǎn)率92%。
[0028] 實施例3
[0029] 稱取35. 5g(0. 12mol)的雙氯芬酸，加入170ml乙酸乙酯和255ml的三氯甲烷，攪 拌使得固體完全溶解，加DCC的65. 3g，體系呈現(xiàn)渾濁，攪拌反應(yīng)3小時，TLC跟蹤，原料點反 應(yīng)完畢，過濾除去白色固體，濾液濃縮至50ml，加入175ml乙酸乙酯冷卻至25°C析晶，分離 出產(chǎn)品，得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，產(chǎn)率92. 4%。
[0030] 實施例4
[0031] 稱取25g(0. 08mol)的雙氯芬酸，加入240ml乙酸乙酯和240ml的二氯甲烷，攪拌 使得固體完全溶解，加DCC24g，體系呈現(xiàn)渾濁，攪拌反應(yīng)2小時，TLC跟蹤，原料點反應(yīng)完畢， 過濾除去白色固體，濾液濃縮至40ml，加入100ml乙酸乙酯冷卻至10°C析晶，分離出產(chǎn)品， 得到1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，產(chǎn)率93. 5%。
[0032] 實施例5
[0033] 稱取30g(0.lmol)的雙氯芬酸，加入320ml乙酸乙酯和240ml的二氯甲烷，攪拌使 得固體完全溶解，加DCC40g，體系呈現(xiàn)渾濁，攪拌反應(yīng)3小時，TLC跟蹤，原料點反應(yīng)完畢，過 濾除去白色固體，濾液濃縮至60ml，加入100ml乙酸乙酯冷卻至20°C析晶，分離出產(chǎn)品，得 到1- (2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮，產(chǎn)率93. 2 %。
【主權(quán)項】
1. 一種I-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮的合成工藝，包括如下步驟： (1) 反應(yīng)步驟：以雙氯芬酸為原料，加入有機(jī)混合溶劑，使之完全溶解，加N，N'-二環(huán)己 基碳酰亞胺（縮寫為DCC)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2-3小時，得到包含1-(2, 6-二氯 苯基）-2-吲哚酮粗品的反應(yīng)液； (2) 析晶處理步驟：過濾除去上述步驟（1)得到的反應(yīng)液中的固體雜質(zhì)，濾液濃縮得濃 縮物，該濃縮物加入有機(jī)溶劑析晶，分離得到產(chǎn)品1-(2, 6-二氯苯基）-2-吲哚酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述反應(yīng)步驟（1)中，雙氯芬酸與 N，N'_二環(huán)己基碳酰亞胺的摩爾比為1: (1.2-2. 8)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述反應(yīng)步驟（1)中，反應(yīng)用的有機(jī) 混合溶劑是乙酸乙酯與二氯甲烷的混合物或乙酸乙酯與三氯甲烷的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成工藝，其特征在于，所述反應(yīng)步驟（1)中，反應(yīng)用的有機(jī) 混合溶劑是混合比例為乙酸乙酯：二氯甲烷體積比=1: (〇. 5-2)或混合比例為乙酸乙酯： 三氯甲烷體積比=1: (0. 5-1. 5)的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的合成工藝，其特征在于，所述析晶處理步驟（2) 中，用于析晶的有機(jī)溶劑選自包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇在內(nèi)的C1-C4的醇類、包 括丙酮或丁酮在內(nèi)C3-C4的酮類、C1-C4的酯類、C1-C3的氯代烴類溶劑或其混合溶劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成工藝，其特征在于，所述析晶處理步驟（2)中，用于析晶 的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的合成工藝，其特征在于，所述析晶處理步驟（2) 中，析晶溫度為-l〇°C~30°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成工藝，其特征在于，所述析晶處理步驟（2)中，析晶溫度 為 0°C~25°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的合成工藝，其特征在于，所述析晶處理步驟（2) 中，所述濃縮物與加入的析晶用有機(jī)溶劑的體積比為1: (2. 5-3. 5)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工藝，包括：(1)反應(yīng)步驟：以雙氯芬酸為原料，加入有機(jī)混合溶劑，使之完全溶解，加N,Nˊ-二環(huán)己基碳酰亞胺在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2-3小時，得到包含1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品的反應(yīng)液；(2)析晶處理步驟：過濾除去上述步驟(1)得到的反應(yīng)液中的固體雜質(zhì)，濾液濃縮得濃縮物，該濃縮物加入有機(jī)溶劑析晶，分離得到產(chǎn)品1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。本方法使用DCC(N,Nˊ-二環(huán)己基碳酰亞胺)替代現(xiàn)有工藝中都需要使用EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，使得反應(yīng)操作簡便、成本降低，產(chǎn)率高達(dá)90％以上。
【IPC分類】C07D209/34
【公開號】CN105037242
【申請?zhí)枴緾N201510342746
【發(fā)明人】曾垂宇, 管海英, 崔萬勝
【申請人】上海新亞藥業(yè)有限公司, 上海新亞藥業(yè)閔行有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年6月19日