一種拉米夫定關(guān)鍵中間體手性異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物的制備方法，特別涉及一種拉米夫定關(guān)鍵中間 體的手性異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉米夫定（3-TC)，結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 其英文名Lamivudine，化學(xué)名（2R，5S)-4-氨基-1-(2_輕甲基-1，3_氧硫雜環(huán) 戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮，為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。拉米夫定由加拿大葛蘭素威康公 司開(kāi)發(fā)，于1995年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，目前在臨床上用于治療慢性乙型肝炎、失代償期肝 硬化及HIV感染。
[0005] 拉米夫定合成過(guò)程中需要用到一個(gè)關(guān)鍵中間體化合物，即化合物（3)，結(jié)構(gòu)如下：
[0006]
[0007] 化學(xué)名：5-(4_氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基）_1，3-氧硫雜環(huán)戊-2-甲酸孟酯，
[0008] WO1995029174A1以及CN1151146C兩篇文獻(xiàn)中，公開(kāi)了化合物（3)的合成方法：
[0009]
[0010]
[0011] 由于關(guān)鍵中間體化合物（3)在制備過(guò)程中可能混有其手性異構(gòu)體化合物，即化合 物（2)，結(jié)構(gòu)如下：
[0012]
[0013] 化合物⑵如果較多的存留在中間體化合物（3)中，在后續(xù)反應(yīng)中生成的拉米夫 定右旋體具有嚴(yán)重的毒副作用，可抑制人體線粒體DNA的合成，引發(fā)周圍神經(jīng)病變，因此合 成出高純度手性異構(gòu)體（2)對(duì)于中間體（3)和拉米夫定的質(zhì)量研究和控制具有重要的意 義。
[0014] 未發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道高手性選擇性和高收率制備手性異構(gòu)體（2)的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明提供一種制備化合物（2)的方法，該方法可得到純度高的化合物（2)，可以 滿足結(jié)構(gòu)鑒定，雜質(zhì)譜研究，方法學(xué)驗(yàn)證的要求，對(duì)于拉米夫定關(guān)鍵中間體化合物（3)和成 品質(zhì)量控制有重要的意義。
[0016] 為此本發(fā)明提供一種化合物（2)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0017] 步驟1、化合物（1)與氯化亞砜反應(yīng)生成氯化物；
[0018] 步驟2、氯化物與用六甲基二硅氮烷硅化保護(hù)的胞嘧啶在堿性溶液和相轉(zhuǎn)移催化 劑的作用下反應(yīng)生成化合物（2)。
[0019]
[0020] 其中，步驟1所述的氯化物結(jié)構(gòu)如下：
[0021]
[0022] 其中，步驟2所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自：芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基 氯化銨、四丁基在于，硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲 基氯化銨。優(yōu)選是芐基三乙基氯化銨。
[0023] 其中，步驟2所述相轉(zhuǎn)移催化劑與化合物（1)的摩爾比為1:1-20。優(yōu)選為相轉(zhuǎn)移 催化劑與化合物（1)的摩爾比為1:1。
[0024] 其中，步驟2所述的堿性水溶液選自：氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉，碳 酸鉀，碳酸鋰的水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。所述堿性水溶液的濃度為10-60%。優(yōu)選堿 性水溶液的濃度為20 % -50 %，最優(yōu)選堿性水溶液的濃度為30 %。
[0025] 其中，步驟1和步驟2均在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，有機(jī)溶劑選自：二氯甲烷，苯，甲苯，四 氫呋喃，乙酸乙酯，丙酮，丁酮，叔丁醇等。
[0026] 本發(fā)明中使用的原料和試劑均為現(xiàn)有技術(shù)，可以從市場(chǎng)上購(gòu)買得到或用現(xiàn)有方法 制備得到。本發(fā)明所述的方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0027] 操作簡(jiǎn)單，條件溫和，便于操作；反應(yīng)得到的目標(biāo)物收率高且純度達(dá)到檢測(cè)要求； 目標(biāo)物對(duì)工藝的質(zhì)量研究和控制具有重要的意義。通過(guò)本發(fā)明的方法，可以輕易的獲得純 度98.5%以上的化合物（2)，可以直接用于化合物（3)純度的鑒定，優(yōu)質(zhì)的化合物（3)可以 用于優(yōu)質(zhì)的拉米夫定純品的制備。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面通過(guò)幾個(gè)具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，對(duì)于實(shí)施例中涉及的具體數(shù)據(jù)和操 作等并不構(gòu)成本發(fā)明要求保護(hù)范圍的限制。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 在反應(yīng)瓶A中將化合物⑴（3g)加入到干燥DMF(1. 0ml)和二氯甲烷（40ml)中， 攪拌冷卻至約5°C，滴加氯化亞砜二氯甲烷溶液（1. 0ml+10ml)，滴完后，繼續(xù)在18-24°C下 攪拌約10h，40°C下減壓濃縮至無(wú)液體滴下，冷至室溫得氯化物。
[0031] 在另一反應(yīng)瓶B中，加入胞嘧啶（1.2g)，甲磺酸（0. 1ml)六甲基二硅胺烷（5ml) 和甲苯（10ml)中加熱回流3h，得到透明溶液。加入芐基三乙基氯化銨（TEBA) (2. 4g)，在 維持緩緩回流條件下滴加上述反應(yīng)瓶A所得的氯化液，用二氯甲烷（2ml)洗滌滴液漏斗， 將得到的混合物加熱回流4h，冷至室溫，滴加30 %氫氧化鈉10ml溶液，懸浮液攪拌2h，于 室溫下滴加正己烷（20ml)，攪拌6小時(shí)，過(guò)濾，用60-90°C石油醚洗滌固體，烘干得類白色固 體（2)(2.96g，75%)，純度：98.6%，MS:[M+H] + = 382.5，mp175-18(TC，[a]D25-l〇1.5。。 1H-匪R(DMS0-d6) :7. 84(d，IH)，7. 33(brs，2H)，6. 44(t，1H)，5. 88(d，1H)，5. 59(s，1H)， 4. 80 (dt，1H)，3. 42 (dd，1H1，3. 22 (dd，1H)，1. 85 (m，9H)，0? 91 (dd，6H)，0? 84 (d，3H)。
[0032] 實(shí)施例2
[0033] 在反應(yīng)瓶A中將（1) (3g)加入到干燥DMF(1. 0ml)和二氯甲烷（40ml)中，攪拌冷 卻至約5°C，滴加氯化亞砜二氯甲烷溶液（1. 0ml+10ml)，滴完后，繼續(xù)在18-24°C下攪拌約 10h，40°C下減壓濃縮至無(wú)液體滴下，冷至室溫得氯化物。
[0034] 在另一反應(yīng)瓶B中，加入胞嘧啶（1. 2g)，甲磺酸（0. 1ml)六甲基二硅胺烷（5ml) 和甲苯（10ml)中加熱回流3h，得到透明溶液。加入四丁基溴化銨（3. 35g)，在維持緩緩 回流條件下滴加上述反應(yīng)瓶A所得的氯化液，用二氯甲烷（2ml)洗滌滴液漏斗，將得到的 混合物加熱回流4h，冷至室溫，滴加30 %氫氧化鉀10ml溶液，懸浮液攪拌2h，于室溫下 滴加正己烷（20ml)，攪拌6小時(shí)，過(guò)濾，用60-90 °C石油醚洗滌固體，烘干得類白色固體 (2)(3.098,78%)，純度：98.8%，]\^:[]\1+扣 + = 382.4，11^177-181。(：，[(1][)25-103.5。。 1H-匪R(DMS0-d6) :7. 85(d，IH)，7. 32(brs，2H)，6. 45(t，1H)，5. 87(d，1H)，5. 60(s，1H)， 4. 79 (dt，1H)，3. 43 (dd，1H1，3. 21 (dd，1H)，1. 86 (m，9H)，0? 90 (dd，6H)，0? 85 (d，3H)。
[0035] 實(shí)施例3
[0036] 在反應(yīng)瓶A中將（1) (3g)加入到干燥DMF(1. 0ml)和二氯甲烷（40ml)中，攪拌冷 卻至約5°C，滴加氯化亞砜二氯甲烷溶液（1. 0ml+10ml)，滴完后，繼續(xù)在18-24°C下攪拌約 10h，40°C下減壓濃縮至無(wú)液體滴下，冷至室溫得氯化物。
[0037] 在另一反應(yīng)瓶B中，加入胞嘧啶（1. 2g)，甲磺酸（0. 1ml)六甲基二硅胺烷（5ml) 和甲苯（10ml)中加熱回流3h，得到透明溶液。加入四丁基硫酸氫銨（TBAB) (3. 35g)，在維 持緩緩回流條件下滴加上述反應(yīng)瓶A所得的氯化液，用二氯甲烷（2ml)洗滌滴液漏斗，將 得到的混合物加熱回流4h，冷至室溫，滴加30 %氫氧化鋰10ml溶液，懸浮液攪拌2h，于室 溫下滴加正己烷（20ml)，攪拌6小時(shí)，過(guò)濾，用60-90°C石油醚洗滌固體，烘干得類白色固 體（2) (3. 02g，76% )，純度：98. 77%，MS: [M+H]+= 382. 4，mp175-179。(：，[a]D25-l〇2.6。。 1H-匪R(DMS0-d6) :7. 88(d，IH)，7. 35(brs，2H)，6. 47(t，1H)，5. 90(d，1H)，5. 62(s，1H)， 4. 82(dt，1H)，3. 45(dd，1H1，3. 24(dd，1H)，1. 88(m，9H)，0? 92(dd，6H)，0? 88(d，3H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物（2)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1、化合物（1)與氯化亞砜反應(yīng)生成氯化物（3); 步驟2、氯化物（3)與用六甲基二硅氮烷硅化保護(hù)的胞嘧啶在堿性溶液和相轉(zhuǎn)移催化 劑的作用下反應(yīng)生成化合物（2)，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自：芐基三乙 基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三 甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟2所述相轉(zhuǎn)移催化劑是芐基三乙基氯 化銨。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2所述相轉(zhuǎn)移催化劑與化合物（1)的 摩爾比為1:1-20。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟2所述相轉(zhuǎn)移催化劑與化合物（1)的 摩爾比為1:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2所述的堿性水溶液選自：氫氧化 鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰的水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的堿性水溶液的濃度為10-60%。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的堿性水溶液的濃度為20%-50%。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的堿性水溶液的濃度為30%。10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟1和步驟2均在有機(jī)溶劑中反 應(yīng)，有機(jī)溶劑選自：二氯甲烷，苯，甲苯，四氫呋喃，乙酸乙酯，丙酮，丁酮，叔丁醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種拉米夫定關(guān)鍵中間體手性異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，該方法采用化合物(1)與氯化亞砜反應(yīng)后生成的氯化物與用六甲基二硅氮烷進(jìn)行硅化保護(hù)后的胞嘧啶在堿性水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑的共同作用下生成手性異構(gòu)體雜質(zhì)(2)，該雜質(zhì)對(duì)于中間體(3)的質(zhì)量研究以及拉米夫定的雜質(zhì)譜研究和方法學(xué)驗(yàn)證具有重要的意義。
【IPC分類】C07D411/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105037340
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510410255
【發(fā)明人】劉燕清, 廖龍輝, 姚建堤, 陳彤彤, 陳仕魁, 楊敏, 蘇葳, 周巧云, 張燕華
【申請(qǐng)人】福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年7月14日