一種安妥沙星的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體是一種安妥沙星的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有安妥沙星的制備方法是將⑶-9, 10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基-8-氨 基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2, 3-de] [1，4]苯并噁嗪-6-羧酸（簡稱8-氨基左氧氟羧酸） 與N-甲基哌嗪和吡啶按質(zhì)量比為1 :1. 92 :20置于反應釜中，攪拌使其溶解，然后加熱至 110~120°C，攪拌下回流反應10小時后，降溫至70°C以下，進行真空減壓蒸餾，除去反應物 里的吡啶，再次降溫冷卻，將殘余物用乙醇洗滌幾次，離心干燥得黃色的安妥沙星粗品。
[0003] N-甲基哌嗪：無色液體，沸點138°C，相對密度0. 903,溶于水、乙醚、乙醇，與水、甲 醇等任意比互溶，在水溶液中呈弱堿性。與皮膚接觸有害。
[0004] 吡啶：無色或微黃色液體，有惡臭。沸點115. 3,相對密度：0. 9827,溶于水和醇、醚 等多數(shù)有機溶劑。有強烈刺激性，能麻醉中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對眼及上呼吸道有刺激作用，高濃 度吸入后，輕者有欣快或室息感，繼之出現(xiàn)抑郁、肌無力、嘔吐，重者意識喪失、大小便失禁、 強直性痙攣、血壓下降，長期吸入出現(xiàn)頭暈、頭痛、失眠、步態(tài)不穩(wěn)及消化道功能紊亂。
[0005] 該方法不僅需要使用大量有機溶劑吡啶，氣味重，毒性大，易揮發(fā)到空氣中，對工 作人員健康極為不利，而且吡啶容易滯留在藥品中，對藥品的安全帶來不利影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安妥沙星的制備方 法，該方法增加了反應物N-甲基哌嗪的使用量，替代吡啶在反應中所起的作用，取消了吡 啶的使用，環(huán)境污染小，產(chǎn)品質(zhì)量高。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種安妥沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將1重量份⑶-9, 10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡 啶并[1，2, 3-de] [1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和10重量份N-甲基哌嗪加入反應釜中，100~ ll〇°C下反應至原料反應完全；
[0009] (2)冷卻至65~80°C，減壓蒸餾回收N-甲基哌嗪；
[0010] (3)加入5重量份乙醇，回流攪拌1~3小時，冷卻至20~30°C，離心，固體物用 乙醇洗滌，干燥得安妥沙星粗品；
[0011] (4)將安妥沙星粗品和3重量份水投入反應釜中，升溫至80~85°C，攪拌0. 5小 時，冷卻至室溫，離心，固體物用冰水洗滌，干燥得安妥沙星純品。
[0012] 本發(fā)明的反應式為：
[0013]
[0014] 本方法增加了反應物N-甲基哌嗪的用量，用N-甲基哌嗪代替有機溶劑吡啶，降低 了反應溫度，縮短了反應時間，提高了效率和降低了能耗；提高了產(chǎn)品質(zhì)量，保證了收率，避 免了吡啶在藥物中的殘留。
【具體實施方式】
[0015] 下面通過【具體實施方式】對發(fā)明作進一步說明。此處所描述的【具體實施方式】僅以解 釋發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明的保護范圍。
[0016] 實施例1
[0017] 安妥沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0018] (1)將 50g(S)_9, 10-二氣 _2, 3_ 二氛 _3_ 甲基 _8_ 氛基 _7_ 氧代-7H-P比啶并 [1，2, 3-de] [1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和500gN-甲基哌嗪加入1L反應釜中，升溫至105°C， 攪拌l〇h，至原料反應完全；
[0019] (2)原料反應完全后，降溫至65°C，減壓蒸餾回收N-甲基哌嗪，至無餾分流出；
[0020] (3)加入250g無水乙醇，回流攪拌1. 5小時，冷卻至20°C，離心，固體物用乙醇洗 滌，干燥得安妥沙星粗品；
[0021] (4)將步驟（3)的安妥沙星粗品和150g水投入反應釜中，升溫至80°C，攪拌0.5 小時；
[0022] (5)冷卻至室溫，離心，固體物用冰水洗滌，干燥得安妥沙星純品60g。
[0023] 實施例2
[0024] 安妥沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0025] (1)將 50g(S)_9, 10-二氣 _2, 3_ 二氛 _3_ 甲基 _8_ 氛基 _7_ 氧代-7H-吡啶并 [1，2, 3-de] [1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和550gN-甲基哌嗪加入1L反應釜中，升溫至102°C， 攪拌l〇h，至原料反應完全；
[0026] (2)原料反應完全后，降溫至75°C，減壓蒸餾回收N-甲基哌嗪，至無餾分流出；
[0027] (3)加入300g無水乙醇，回流攪拌3小時，冷卻至30°C，離心，固體物用乙醇洗滌， 干燥得安妥沙星粗品；
[0028] (4)將步驟⑶的安妥沙星粗品和150g水投入反應釜中，升溫至85°C，攪拌0. 5 小時；
[0029] (5)冷卻至室溫，離心，固體物用冰水洗滌，干燥得安妥沙星純品6lg。
[0030] 實施例3
[0031] 安妥沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0032] (1)將 50g(S)_9, 10-二氣 _2, 3_ 二氛 _3_ 甲基 _8_ 氛基 _7_ 氧代-7H-吡啶并 [1，2, 3-de] [1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和520gN-甲基哌嗪加入1L反應釜中，升溫至110°C， 攪拌l〇h，至原料反應完全；
[0033] (2)原料反應完全后，降溫至80°C，減壓蒸餾回收N-甲基哌嗪，至無餾分流出；
[0034] (3)加入300g無水乙醇，回流攪拌1小時，冷卻至25°C，離心，固體物用乙醇洗滌， 干燥得安妥沙星粗品；
[0035] (4)將步驟（3)的安妥沙星粗品和200g水投入反應釜中，升溫至80°C，攪拌0. 5 小時；
[0036] (5)冷卻至室溫，離心，固體物用冰水洗滌，干燥得安妥沙星純品60g。
【主權(quán)項】
1. 一種安妥沙星的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將1重量份（S)-9, 10-二氣-2, 3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并 [1，2, 3-de] [1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和10~11重量份N-甲基哌嗪加入反應釜中，100~ IKTC下反應至原料反應完全； (2) 冷卻至65~80°C，減壓蒸餾回收N-甲基哌嗪； (3) 加入5~6重量份乙醇，回流攪拌1~3小時，冷卻至20~30°C，離心，固體物用 乙醇洗滌，干燥得安妥沙星粗品； (4) 將安妥沙星粗品和3~4重量份水投入反應釜中，升溫至80~85°C，攪拌0. 5小 時，冷卻至室溫，離心，固體物用冰水洗滌，干燥得安妥沙星純品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種安妥沙星的制備方法，以(S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-8-氨基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和N-甲基哌嗪為原料，同時N-甲基哌嗪還作為溶劑，降低了反應溫度，縮短了反應時間，提高了效率，降低了能耗，制得的安妥沙星產(chǎn)率高、純度高。
【IPC分類】C07D498/06
【公開號】CN105037388
【申請?zhí)枴緾N201510547978
【發(fā)明人】王祥
【申請人】安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年8月28日