一種殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種殺菌藥物頭孢孟多鈉化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢孟多酯鈉是對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌引起的種疾病都有效的一種廣 譜抗菌素，在臨床中應(yīng)用比較廣泛，但是頭孢孟多酯鈉的結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺 環(huán)，易發(fā)生水解和重排反應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的破壞而失去抗菌活性，有些降解產(chǎn)物可能會產(chǎn)生過 敏反應(yīng)，因此這類抗生素在輸液中的穩(wěn)定性應(yīng)引起廣泛注意。同時，由于其基本結(jié)構(gòu)同已上 市的許多半合成的0 _內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中 引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)，對患者危害極大。同時，頭孢孟多酯鈉極易引濕，對其穩(wěn)定性有很不 利的影響?，F(xiàn)有技術(shù)大多從提尚含量、降低雜質(zhì)等方面來提尚其穩(wěn)定性。
[0003] 研究證明，引發(fā)0 _內(nèi)酰胺類抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關(guān)。降低頭孢孟多酯鈉原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定性， 使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克反 應(yīng)發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的頭孢孟多 酯鈉化合物。
[0004] 本發(fā)明經(jīng)過大量的研究，得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型化合物，本發(fā)明提 供的頭孢孟多酯晶體化合物的純度高，流動性好，不易吸濕，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，臨床 應(yīng)用安全可靠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種頭孢孟多酯晶體化合物； 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該頭孢孟多酯晶體化合物的制備方法。
[0006] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物，所述化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 所述頭孢孟多酯鈉晶體化合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將頭孢孟多酯鈉粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升溫，攪拌至完全溶解； (2) 在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在聲場的作用下，降溫，養(yǎng)晶3小時，洗 滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉化合物。
[0008] 其中所述步驟（1)中所述水、乙腈的混合溶液的體積為頭孢孟多酯鈉重量的5 倍，水、乙腈的體積比為2:1 ;所述步驟（1)中所述升溫是指升溫至25°C;所述聲場頻率為 30KHz、輸出功率為45W;所述步驟（2)中所述乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液的體積為 頭孢孟多酯鈉重量的10倍，乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的體積比為2:1:1 ;所述步驟（2)中所 述攪拌速度為85轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80毫升/分鐘；所述步驟（3)中所述聲場頻率為 25KHz、輸出功率為40W;所述步驟（3)中所述降溫為以10°C/小時降溫至-5°C。
[0009] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的解釋和說明： 頭孢孟多酯鈉為0 _內(nèi)酰胺類藥物，其單酰胺環(huán)易開環(huán)，形成雜質(zhì)且開環(huán)后易發(fā)生自 身聚合，形成高分子聚合物，從而降低藥物含量，導(dǎo)致藥物效價降低，使頭孢孟多酯鈉的殺 菌和抑菌效果降低，并且高聚物會引起內(nèi)源性過敏反應(yīng)。本發(fā)明制備得到的頭孢孟多酯鈉 化合物的穩(wěn)定性好，不易開環(huán)分解，其聚合物含量微量。
[0010] 頭孢孟多酯鈉極具有引濕性，吸濕后會引起結(jié)塊、流動性下降、潮解、晶型改變等 理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。而據(jù)文獻報道，許多抗 生素在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，但受潮后就會分解。因此，吸濕性對于頭孢孟多酯鈉的穩(wěn)定性具有 非常重要的影響。因此，如果可以降低頭孢孟多酯鈉的吸濕性，則對于頭孢孟多酯鈉的穩(wěn)定 性具有極為重要的意義。同時，吸濕性強的藥物在制劑生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格控制分裝間的 相對濕度，不超過臨界相對濕度，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。如果不易吸濕，則更加方便 制劑的生產(chǎn)，同時保證穩(wěn)定性。 本發(fā)明的一種殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。通過對其吸濕性的研究，發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物其吸濕 性大大低于現(xiàn)有的晶體化合物。從而說明本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉晶體化合物更加穩(wěn)定，并 且更加適應(yīng)制劑的制備。
[0011] 本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉晶體化合物的純度可達到99. 9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜 確證。本發(fā)明頭孢孟多酯鈉晶體化合物的制備方法簡單，并且純度高，收率高，非常合適大 規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉晶體化合物可用于制備臨床上使用的多種劑型，如凍干粉 針、無菌粉針、水針等。并經(jīng)穩(wěn)定性試驗證實，采用本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉晶體化合物，其穩(wěn) 定性高于現(xiàn)有技術(shù)，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0013] 圖1為實施例1制備得到的頭孢孟多酯鈉晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到 的X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0014] 本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于進一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu) 成限制。
[0015] 實施例1:頭孢孟多酯鈉晶體化合物的制備 (1) 將頭孢孟多酯鈉粗品加入到體積為頭孢孟多酯鈉重量的5倍的水、乙腈的混合溶 液中，水、乙腈的體積比為2:1，升溫至25°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為30KHz、輸出功率為45W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為頭孢孟多酯鈉重 量10倍的乙醇、三氯甲燒、環(huán)己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲燒、環(huán)己烷的體積比為2:1:1， 攪拌速度為85轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80毫升/分鐘； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲 場下，以l〇°C/小時降溫至_5°C，養(yǎng)晶3小時，洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉化合物。
[0016] 使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定 其純度為99. 9%。
[0017] 實驗例1:加速試驗 取實施例1以及市售頭孢孟多酯鈉原料，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于溫度 40°C±2°C、相對濕度70%±5%條件下放置6個月，在試驗期間分別于1、2、3、6個月末取樣 一次，對各穩(wěn)定性重點考察項目進行檢驗。結(jié)果見表1所示。
[0018] 表1加速實驗結(jié)果
實驗例2:吸濕性試驗 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗箱； 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過量的 鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。
[0019] 計算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X100%。結(jié)果如表2 : 表2吸濕性試驗結(jié)果
根據(jù)上述實驗可知，本發(fā)明制備的頭孢孟多酯鈉晶體化合物的吸濕性低，穩(wěn)定性好。
[0020] 實驗例3:流動性實驗 本實驗例對本發(fā)明實施例1的頭孢孟多酯鈉晶體化合物的流動性進行檢測，采用固定 漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使頭孢孟多酯鈉晶體化合物從漏斗口自由流下， 直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出頭孢孟多酯鈉晶體化合物堆積層的斜邊與水平 線的夾角(休止角9)。實驗結(jié)果如表3所示。
[0021] 表3:流動性實驗結(jié)果
從表3的實驗結(jié)果分析，本發(fā)明實施例1制備得到的頭孢孟多酯鈉晶體化合物的流動 性很好。
【主權(quán)項】
1. 一種殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于：所述化合物使用Cu-Ka射線測量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. -種制備權(quán)利要求1所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的方法，其特征在于包括 以下步驟： (1) 將頭孢孟多酯鈉粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升溫，攪拌至完全溶解； (2) 在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在聲場的作用下，降溫，養(yǎng)晶3小時，洗 滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中所述水、乙腈的混合溶液的體積為頭孢孟多酯鈉重量的5倍，7K、乙腈的體積比為 2:1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法，其特征在于：步 驟（1)中所述升溫是指升溫至25°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法，其特征在于：步 驟（2)中所述聲場頻率為30KHz、輸出功率為45W。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法，其特征在于：步 驟（2)中所述乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液的體積為頭孢孟多酯鈉重量的10倍，乙 醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的體積比為2:1:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法，其特征在于：步 驟（2)中所述攪拌速度為85轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80毫升/分鐘。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法，其特征在于：步 驟（3)中所述聲場頻率為25KHz、輸出功率為40W。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法，其特征在于：步 驟（3)中所述降溫為以KTC /小時降溫至_5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該頭孢孟多酯鈉為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，所述頭孢孟多酯晶體化合物的純度高，流動性好，不易吸濕，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，臨床應(yīng)用安全可靠。
【IPC分類】C07D501/12, C07D501/36
【公開號】CN105037392
【申請?zhí)枴緾N201510495166
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請人】青島藍盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年8月13日