拆分制備s-五氟苦杏仁酸的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學純手性有化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種以S-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備S-五氟苦杏仁酸的方法。
【背景技術】
[0002]五氟苦杏仁酸作為一種手性的化合物，具有R型和S型兩種對映體構型，在醫(yī)藥生產、不對稱合成、光學拆分等多個領域具有重要的應用。但是目前研究中，關于五氟苦杏仁酸的拆分報道則較為少見，所以如何制備S-五氟苦杏仁酸成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實現(xiàn)拆分制備S-五氟苦杏仁酸。發(fā)明操作如下:
本發(fā)明是以五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在醇溶劑中進行反應，得五氟苦杏仁酸的s-ι-萘乙胺鹽，通過降溫、結晶分離得到S-五氟苦杏仁酸的s-ι-萘乙胺鹽，鹽用酸游離得S-五氟苦杏仁酸；反應母液蒸除溶劑醇后，冷卻后加水及堿進行游離，再經萃取、干燥、濃縮可回收得拆分劑S-1-萘乙胺。根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為五氟苦杏仁酸的1.0-2.0倍。根據(jù)所述S-五氟苦杏仁酸的拆分制備具體步驟如下:以五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在甲醇或乙醇溶劑中進行反應，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，反應所需溶劑的質量為S-五氟苦杏仁酸的10-30倍，反應結束后經降溫、結晶、分離得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，所得鹽利用鹽酸或硫酸進行游離，再經過有機溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸。根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑S-1-萘乙胺回收步驟如下:將反應母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往濃縮后的母液加入一定量的氫氧化鈉或是氨水，調節(jié)PH值至在11~13，再經過有機溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得S-1-萘乙胺。
[0004]使用本發(fā)明，不僅成功的實現(xiàn)了拆分五氟苦杏仁酸制備S-五氟苦杏仁酸，而且最終產品收率高，光學純度好。同時所用的拆分劑易于回收再利用，可以極大的降低拆分成本。
[0005]具體實施方法:
實施例1
(I)五氟苦杏仁酸的拆分
5 O L反應釜內，加入3 5 L甲醇作為溶劑，2.4 2 KG消旋五氟苦杏仁酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺1.90KG。滴加完畢，回流條件反應1.0小時后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.71KG。將所得1.7IKGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以15L的甲醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至室溫后，將結晶固體進行過濾，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.50KG。
[0006](2 )酸解鹽獲得S-五氟苦杏仁酸
將上步所得S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.50KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調解PH值至4，往體系中加入1.5L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用0.7L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸
0.87KG，相對于體系中所加S-五氟苦杏仁酸收率為71.9%，且檢測所得S-五氟苦杏仁酸的ee 值為 99.4%。
[0007](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分五氟苦杏仁酸的母液進行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-五氟苦杏仁酸的水層集中在一起，使用40% NaOH溶液調節(jié)PH值至12。調節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.76KG，回收率為92.6%。
[0008]實施例2
(I)五氟苦杏仁酸的拆分
50L反應釜內，加入40L乙醇作為溶劑，2.42KG消旋五氟苦杏仁酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺2.00KG。滴加完畢，回流條件反應1.5小時后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.65KG。將所得
1.65KGS-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以15L的乙醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至室溫后，將結晶固體進行過濾，得精制后的S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.42KG。
[0009](2 )酸解鹽獲得S-五氟苦杏仁酸
將上步所得S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.42KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調解PH值至4，往體系中加入1.5L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用0.7L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸
0.84KG，相對于體系中所加S-五氟苦杏仁酸收率為69.4%，且檢測所得S-五氟苦杏仁酸的ee 值為 99.6%。
[0010](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分五氟苦杏仁酸的母液進行濃縮，蒸除乙醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-五氟苦杏仁酸的水層集中在一起，使用氨水調節(jié)PH值至12。調節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.88KG，回收率為94.0%。
【主權項】
1.一種S-五氟苦杏仁酸的制備方法其特征在于:本發(fā)明是以五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在醇溶劑中進行反應，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，反應體系降溫、結晶、抽濾得到S-五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽再用醇重結晶；重結晶后鹽經酸化、萃取、干燥、濃縮得S-五氟苦杏仁酸；所有含拆分劑溶液脫醇后，用堿進行游離，再經萃取、干燥、濃縮可回收得拆分劑S-1-萘乙胺。2.根據(jù)權利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為五氟苦杏仁酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:拆分及重結晶所以溶劑醇為甲醇或乙醇。4.根據(jù)權利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:鹽酸化所用酸為鹽酸或硫酸。5.根據(jù)權利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:鹽酸化及回收拆分劑堿化的萃取過程所用萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根據(jù)權利要求1所述一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于:拆分劑S-1-萘乙胺回收堿化過程所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種S-五氟苦杏仁酸的拆分制備方法。具體操作如下：以消旋五氟苦杏仁酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在醇溶劑中進行反應，得五氟苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽酸化處理得S-五氟苦杏仁酸；含拆分劑的溶液脫醇、堿化后可回收拆分劑S-1-萘乙胺。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡單，產品收率高、光學純度高的特點，而且拆分劑可以回收循環(huán)利用，極其適合生產S-五氟苦杏仁酸。
【IPC分類】C07C51/487, C07C59/56
【公開號】CN105061190
【申請?zhí)枴緾N201510554344
【發(fā)明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年9月2日