一種制備r-6-羥基-1-氨基茚滿的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種利用L-扁桃酸拆分(R, S) -6-輕基-1-氨基弗滿制備R-6-輕基-1-氨基弗滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]R-6-羥基-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的(R，S)-6_羥基-1-氨基茚滿相關(guān)報(bào)道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純R-6-羥基-1-氨基茚滿則鮮有報(bào)道?；瘜W(xué)拆分法是一種比較適合工業(yè)化生產(chǎn)的一種拆分方法，如何獲得一種高效、價(jià)廉的化學(xué)拆分法是本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種成本低且簡(jiǎn)單易行的拆分獲得光學(xué)純R-6-羥基-1-氨基弗滿的方法。本發(fā)明利用L-扁桃酸拆分(R, S) -6-輕基-1-氨基弗滿得R-6-輕基-1-氨基茚滿的方法具體操作如下:將L-扁桃酸溶解到醇溶劑中，在一定溫度下滴加(R，S)-6-羥基-1-氨基茚滿的醇溶液，回流反應(yīng)一定時(shí)間，經(jīng)冷卻結(jié)晶、過濾等操作得R-6-羥基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽非對(duì)映體鹽，鹽重結(jié)晶一次后溶解于一定量水中，加堿調(diào)節(jié)PH值至
11-13，加萃取劑，分液、干燥、濃縮得R-6-羥基-1-氨基茚滿，其ee值為99以上；將反應(yīng)母液蒸除醇后，與其它含有L-扁桃酸鹽的溶液合并，混合后溶液經(jīng)酸化、有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮等操作可回收L-扁桃酸。
[0004]根據(jù)所述，本發(fā)明所用的原料為消旋6-羥基-1-氨基茚滿，拆分劑為L-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為1: 1.0-2.0 ;根據(jù)所述拆分R-6-羥基-1-氨基茚滿所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30 ;根據(jù)所述萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0005]本發(fā)明所述的工藝具備如下優(yōu)點(diǎn):(I)手性拆分劑拆分效率高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易分離回收使用。(2)工藝條件溫和，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。(3)所得產(chǎn)品R-6-羥基-1-氨基茚滿純度大于99%，ee值大于99%。(4)使用的有機(jī)溶液均可回收利用，無特殊、有毒試劑使用。本發(fā)明為光學(xué)純R-6-羥基-1-氨基茚滿的拆分制備提供了可借鑒的省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。
[0006]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(I)(R, S)-6-羥基-1-氨基茚滿拆分
在100ml圓底燒瓶內(nèi)，加入22.8G (0.15mo I) L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力攪拌，55°C下滴加14.9G (0.lmol) (R，S)-6-羥基-1-氨基茚滿，回流反應(yīng)1.5h。自然冷卻，冷至室溫，析出白色沉淀，抽濾得白色且產(chǎn)品13.lg。用120ml甲醇重結(jié)晶，得11.9g精制R-6-羥基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，收率為42.0%。
[0007](2)制備R-6-輕基_1-氛基弗滿將上步所得R-6-羥基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽11.9g溶解于200ml水中，滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至12，用二氯甲燒(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，二氯甲燒層合并，用水(50ml )，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得R_6_輕基-1-氨基茚滿6.0g,收率為40.2%，ee值為99.3%。
[0008](3)拆分劑L-扁桃酸回收
拆分與重結(jié)晶母液蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與步驟2中堿化后殘余水層集中在一起，使用硫酸溶液調(diào)節(jié)PH值至3，用二氯甲烷(150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲燒合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得L-扁桃酸20.5，收率為90.3%ο
[0009]實(shí)施例2
Cl) (R, S)-6-羥基-1-氨基茚滿拆分
在100ml圓底燒瓶內(nèi)，加入18.2G(0.12mol)L_扁桃酸、300ml乙醇，磁力攪拌，50°C下滴加14.9G(0.111101)(1?，5)-6-羥基-1-氨基茚滿，回流反應(yīng)211。自然冷卻，冷至室溫，析出白色沉淀，抽濾得白色且產(chǎn)品14.5g。用140ml甲醇重結(jié)晶，得13.2g精制R-6-羥基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，收率為46.7%。
[0010](2)制備R-6-輕基-1-氛基弗滿
將上步所得R-6-羥基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽13.2g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至13，用乙酸乙酯(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯層合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得R-6-羥基-1-氨基茚滿 6.5g，收率為 43.6%，ee 值為 99.4%。
[0011](3)拆分劑L-扁桃酸回收
拆分與重結(jié)晶母液蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與步驟2中堿化后殘余水層集中在一起，使用硫酸溶液調(diào)節(jié)PH值至3，用乙酸乙酯(150ml，100ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得L-扁桃酸17.1，收率為94.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.本發(fā)明利用L-扁桃酸拆分(R,S) -6-輕基-1-氨基弗滿得R-6-輕基-1-氨基弗滿的方法，具體操作如下:將L-扁桃酸溶解到醇溶劑中，在一定溫度下滴加(R，S)-6-羥基-1-氨基茚滿的醇溶液，回流反應(yīng)一定時(shí)間，經(jīng)冷卻結(jié)晶、抽濾等操作得R-6-羥基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，鹽重結(jié)晶一次后溶解于一定量水中，加堿調(diào)節(jié)PH值至11-13，加萃取劑，分液、干燥、濃縮得R-6-羥基-1-氨基茚滿，其ee值為99%以上；將反應(yīng)及重結(jié)晶母液蒸除醇后，與其它含有L-扁桃酸鹽的溶液合并，混合后溶液經(jīng)酸化、有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮等操作可回收L-扁桃酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:拆分原料為(R，S)-6-羥基-1-氨基茚滿，拆分劑為L-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0-2.0o3.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:拆分及重結(jié)晶反應(yīng)所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利用手性拆分劑L-扁桃酸拆分(R,S)-6-羥基-1-氨基茚滿制備R-6-羥基-1-氨基茚滿的方法。具體是將拆分劑L-扁桃酸與(R,S)-6-羥基-1-氨基茚滿在醇溶劑中反應(yīng)得R-6-羥基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，鹽重結(jié)晶后堿化得R-6-羥基-1-氨基茚滿。將含有L-扁桃酸的溶液合并在一起，酸化后可回收拆分劑L-扁桃酸。本發(fā)明具備手性拆分劑拆分效率高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易分離回收使用；工藝條件溫和，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)；所得產(chǎn)品光學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07C213/10, C07B57/00, C07C215/64
【公開號(hào)】CN105061228
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510529817
【發(fā)明人】吳玲
【申請(qǐng)人】吳玲
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月26日