3`-氨基-2`-羥基-[1,1`-聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾曲波帕是刺激巨核細(xì)胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素（TPO)受體 激動(dòng)劑。艾曲波帕以雙乙醇胺鹽的形式由GlaxoSmithKline和Ligand Pharmaceuticals 以商品名Promaaa?出售，用于治療導(dǎo)致血小板減少的疾病。艾曲波帕的化學(xué)名稱為 3' - {(2Z) -2- [1- (3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼 基}-2' -羥基-3-聯(lián)苯基甲酸，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0003]
[0004] 在化合物專利W02001089457A2中報(bào)道3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧 酸的合成，該法以2-硝基-6-溴苯酚為原料，和碘甲烷反應(yīng)來保護(hù)酚羥基，再和3-羧基苯 硼酸偶聯(lián)，再在氫溴酸中脫保護(hù)，最后鈀碳催化氫化得到3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián) 苯]-3-羧酸。該法需要用到劇毒的且不易購買的碘甲烷，步驟較多，suzuki偶聯(lián)收率僅為 47%，總收率僅為28%，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] 因此需要一種原料易得，收率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就在于提供一種全新的原料易得，收率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)3'-氨 基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的方法。
[0008] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0009] -種3'_氨基-2'_羥基-[1，1'_聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，包括如下步驟：
[0010] 1)2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)得到3'-硝 基-2' _芐氧基_ [1，1' _聯(lián)苯]-3-羧酸
[0011]
[0012] 2)將3' -硝基_2' -節(jié)氧基_[1，1' -聯(lián)苯]_3_竣酸在Pd/C催化下氫化和脫芐基 得到目標(biāo)產(chǎn)物
[0013]
[0014] 上述3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3 -羧酸的制備方法，步驟1)中suzuki 偶聯(lián)選用鈀催化劑所述的鈀催化劑可以為醋酸鈀、[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化 鈀、四（三苯基膦）鈀或其他適合的催化劑；優(yōu)選[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化 鈀，反應(yīng)時(shí)間短，收率高。使用的溶劑包括甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)等 和水的混合溶劑等；優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑，能進(jìn)一步提高收率。使用的堿包 括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鉀等，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。
[0015] 上述3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3 -羧酸的制備方法，步驟2)中催化 劑鈀碳的用量增多時(shí)，反應(yīng)速度加快。
[0016] 上述3'-氨基-2'-羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，進(jìn)一步的，步驟1) 原料2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯通過式2-硝基-6-溴苯酚和鹵芐在堿性條件下發(fā)生親核 取代反應(yīng)得到，其中X代表Br或Cl
[0017]
[0018] 上述親核反應(yīng)中使用的溶劑包括酯類、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯和乙腈等，優(yōu)選 乙腈。所用的堿可以為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。采 用優(yōu)選的溶劑和堿時(shí)，可以進(jìn)一步提高產(chǎn)品的收率和純度。
[0019] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明3'-氨基-2'-羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-羧酸制備方法 與現(xiàn)有技術(shù)相比，原料易得，毒性小，且反應(yīng)步驟短，收率是現(xiàn)有技術(shù)的兩倍多，大大節(jié)約了 成本，適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1-3 :2_芐氧基-1-溴-3-硝基苯的制備
[0021] 2-硝基-6-溴苯酌 10. 9g(50mmol),溴化節(jié) 9g(52mmol),碳酸鉀 7. 6g(55mmol)混 合在乙腈（120ml)中回流反應(yīng)3小時(shí)至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾，濃縮至干得到濃縮物， 加乙酸乙酯（100mL)溶解，用水（50ml)，飽和食鹽水（50ml)洗，干燥，濃縮至干得到黃色晶 體15 8，收率97.4%。
[0022] 將2-硝基-6-溴苯酸（4. 36g)、溴化節(jié)（3. 6g)、碳酸鉀（4. 14g)與四氫呋喃（50ml) 混合，回流攪拌3小時(shí)，冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯（30ml)和水（50ml)，分液， 水層用乙酸乙酯（30ml X 2)萃取，合并有機(jī)層，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮得到 標(biāo)題化合物2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯5. 9g，收率95. 7%。
[0023]將2-硝基-6-溴苯酚（13. 08g)、溴化芐（10. 8g)、碳酸鉀（12. 42g)與乙腈（150ml) 混合，回流攪拌3小時(shí)，冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯（90ml)和水（150ml)，分 液，水層用乙酸乙酯（70ml X 2)萃取，合并有機(jī)層，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮得 到標(biāo)題化合物2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯18. lg，收率97. 9 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) 8 7.86 (dd, J = 8. 0, I. 6Hz, 1H),7. 81 (dd, J = 8. 2, I. 5Hz, 1H),7. 58 (dd, J = 7. 7, I. 4Hz, 2H),7. 47 - 7. 37 (m, 3H),7. 18 (t, J = 8. 1Hz, 1H),5. 23 (s, 2H).ESI-MS (m/ z):331[M+Na]+
[0024] 實(shí)施例4-5 :3' -硝基-2' -芐氧基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備
[0025] 將實(shí)施例1中得到的化合物12. 32g(40mmol)，3-羧基苯硼酸7. 97g(48mmol)， 碳酸鉀8. 28g(60mmol)，[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化把2. 04g(2.8mmol)，混 合在1，4-二氧六環(huán)（200ml)和水（40ml)中60°C氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)4小時(shí)，冷卻過濾，濃縮 掉1,4-二氧六環(huán)，加水（100ml)，用lmol/L稀鹽酸調(diào)PH至酸性，有固體析出，過濾得到 深褐色固體14g。用異丙醇（60ml)和水（20ml)重結(jié)晶，最后得到淡褐色固體11. 5g， 收率82. 4%。1H NMR (400MHz，CDCl3) S8. 30 (s，1H)，8. 18 (d，J=7. 7Hz，1H)，7. 85 (d，J =7. 7Hz, 1H), 7. 81 (dd, J =8. I, I. 4Hz, 1H),7. 62 (dd, J = 7.6, I. 3Hz, 1H),7. 55 (t, J =7. 7Hz, 1H), 7. 33(t, J = 7. 9Hz, 1H),7. 26 - 7. 20 (m, 3H),7. 05 (dd, J = 6.6,2.5 Hz, 2H)，4.66(s, 2H)?ESI-MS (m/z) : 348 [M-H]
[0026] 2-芐氧基-I-溴-3-硝基苯（12. 32g)、3_羧基苯硼酸（7. 97g)、碳酸鈉（6. 36g)、 醋酸鈀（0. 63)混合在1，4-二氧六環(huán)（200ml)和水（40ml)中60°C氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)12小時(shí)， 冷卻過濾，濃縮掉1，4_二氧六環(huán)，加水（100ml)，用lmol/L稀鹽酸調(diào)PH至酸性，有固體析 出，過濾得到粗品7.3g。用異丙醇（60ml)和水（20ml)重結(jié)晶，最后得到標(biāo)題化合物3'-硝 基-2'-芐氧基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-羧酸5. lg，收率36. 5%。
[0027] 實(shí)施例6-7 :3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備
[0028] 將實(shí)施例4中得到的化合物10. 47g(30mmol)溶于乙酸乙酯（350ml)中，加入10% 鈀碳I. 05g，50°C加壓通氫氣反應(yīng)10小時(shí)，冷卻，過濾，濃縮至干得到黃色固體6. 6g。收率 96%〇
[0029] 將實(shí)施例4中得到的化合物10. 47g(30mmol)溶于乙酸乙酯（350ml)中，加入10%鈀碳2. lg，50°C加壓通氫氣反應(yīng)8小時(shí)，冷卻，過濾，濃縮至干得到黃色固體6.7g。收 率97. 5%。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) S 8. 08 (s，1H)，7. 93 (d，J=7. 7Hz，1H)，7. 73 (d，J =7. 8Hz, 1H), 7. 58 (t, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 44 (dd, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 26 (dd, J = 7. 7, I. 4Hz, 1H)，7. 04 (t, J = 7. 8Hz, 1H) ? ESI-MS (m/z) : 228 [M-H]。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3' -氨基-2' -羥基-[1，r-聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，包括如下步驟： 1) 2-節(jié)氧基-1-溴-3-硝基苯和3-竣基苯硼酸發(fā)生suzuki偶聯(lián)得到3' -硝基-2' -節(jié) 氧基-[1，1'_聯(lián)苯]-3-羧酸2)將3' -硝基-2' -節(jié)氧基-[1，1' -聯(lián)苯]_3_竣酸在Pd/C催化下氫化和脫芐基得到 目標(biāo)產(chǎn)物2. 如權(quán)利要求1所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，其特 征在于，步驟1)suzuki偶聯(lián)反應(yīng)選用把催化劑。3. 如權(quán)利要求2所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，其特 征在于，所述的鈀催化劑為醋酸鈀、[1，1'_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀或四（三苯 基勝）把。4. 如權(quán)利要求3所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，其特 征在于，所述的鈀催化劑為[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀。5. 如權(quán)利要求1所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，其特 征在于，步驟1)使用的溶劑為1，4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑。6. 如權(quán)利要求1所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，其特 征在于，步驟1)使用的堿為碳酸鈉或碳酸鉀。7. 如權(quán)利要求1-6任意所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方 法，其特征在于，步驟1)原料2-節(jié)氧基-1-溴_3_硝基苯通過式2-硝基_6_溴苯酌和齒 芐在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到，其中X代表Br或C18. 如權(quán)利要求7所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，其特 征在于親核反應(yīng)使用的溶劑為乙腈。9. 如權(quán)利要求7所述的3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，其特 征在于親核反應(yīng)使用的堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3ˊ-氨基-2ˊ-羥基-[1,1ˊ-聯(lián)苯]-3-羧酸的制備方法，包括如下步驟：1)2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸發(fā)生suzuki偶聯(lián)得到3ˊ-硝基-2ˊ-芐氧基-[1,1ˊ-聯(lián)苯]-3-羧酸；2)將3ˊ-硝基-2ˊ-芐氧基-[1,1ˊ-聯(lián)苯]-3-羧酸在Pd/C催化下氫化和脫芐基得到目標(biāo)產(chǎn)物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法原料易得，毒性小，且反應(yīng)步驟短，收率是現(xiàn)有技術(shù)的兩倍多，大大節(jié)約了成本，適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
【IPC分類】C07C229/52, C07C227/04
【公開號(hào)】CN105085287
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410199338
【發(fā)明人】徐浩, 吳雪松, 岑均達(dá)
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2014年5月12日