一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯甲基吡啶鹽酸鹽是各種農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體、殺蟲劑、除草劑、殺菌劑的重要化工 原料。目前的生產(chǎn)方法采用吡啶直接上甲基，用甲基鋰等貴金屬化工原料，再通氯氣進行氯 代反應。吡啶氯甲基化后更容易接其他基團合成有高附加值的化工原料中間體和原料藥。 但是用甲基鋰等為原料，成本價格壓力大，要回收貴金屬比較麻煩，用硫酸二甲酯毒性大， 對于操作者比較危險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中成本高，試劑毒性大的不足，提供一種成本低、收 率高、反應條件溫和的4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法。
[0004] 本發(fā)明提供的一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，制備方法包括以下步驟： (1) 以4-甲基吡啶為原料，以水作溶劑，用高錳酸鉀將其氧化為4-吡啶甲酸，其中， 4-甲基吡啶與高錳酸鉀的摩爾比為1:2. 1-2. 3,氧化溫度為75-80°C，加熱35min，反應完全 將反應液調(diào)節(jié)為酸性，再冷卻過濾得4-吡啶甲酸； (2) 4-吡啶甲酸與甲醇在酸性條件下生成4-吡啶甲酸甲酯，其中4-吡啶甲酸與甲醇 的摩爾比為1:1. 3 ; (3) 還原4-吡啶甲酸甲酯為4-吡啶甲醇； (4) 4-吡啶甲醇與氯化亞砜反應得到目的產(chǎn)物4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，4-吡啶甲醇與氯 化亞砜的摩爾比為1:1. 1-1. 3。
[0005] 進一步的，所述步驟（1)中高錳酸鉀在80°C的條件下分批加入。
[0006] 進一步的，所述步驟（1)中pH調(diào)節(jié)是用2mol/l的鹽酸將反應液的pH值調(diào)節(jié)為 3 _4〇
[0007] 進一步的，所述步驟（1)中冷卻過濾的溫度為25°C。
[0008] 進一步的，所述步驟（3)中采用的還原劑是硼氫化鈉，所述4-吡啶甲酸甲酯與硼 氫化鈉的摩爾比為1 :4-5,所述還原反應用Lewis酸作催化劑。
[0009] 進一步的，所述Lewis酸為三氯化錯。
[0010] 進一步的，所述還原反應采用的溶劑是用THF和甲苯以體積比為1:1混合而成的 混合溶劑。
[0011] 本發(fā)明方法的反應方程式為：
采用本發(fā)明的技術(shù)方案的有益效果是：反應步驟少，成本低，純度高，收率高，操作安 全，本發(fā)明方法適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0012] 為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一些實施例。這些實施例完全是例證性的，它們 僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應理解為對本發(fā)明的限制。
[0013] 實施例1 (1)在2501111的燒瓶里加入4-甲基吡啶（18.68,0.2111〇1)，水1501111，加熱至80°(：，分 批加入高錳酸鉀（66. 36g，0. 42mol )，維持溫度在75-80°C加熱攪拌35min，薄層色譜跟蹤分 析，待反應完全用2mol/l的鹽酸將反應液的pH值調(diào)節(jié)為3,將反應液溫度冷卻至25°C抽濾 制得4-吡啶甲酸。
[0014] (2) 4-吡啶甲酸與甲醇（12g，0. 26mol)在濃硫酸作用下生成4-吡啶甲酸甲酯。
[0015] (3) 4-吡啶甲酸甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶劑中，0-5°C分批 加入硼氫化鈉（30. 24g，0. 8mol)和三氯化鋁，加完繼續(xù)反應3-4h，薄層色譜跟蹤分析至反 應完全得4-吡啶甲醇。
[0016] (4)4-吡啶甲醇后在甲醇溶液中與氯化亞砜（26. 18g，0. 22mol)反應，薄層色譜跟 蹤分析，待反應全部轉(zhuǎn)化為4-氯甲基吡啶鹽酸鹽后停止反應，抽濾，得產(chǎn)品26.2g，產(chǎn)率為 80% (摩爾收率)。
[0017] 實施例2 (1)在250ml的燒瓶里加入4-甲基吡啶（18. 6g，0. 2mol )，水150ml，加熱至80°C，分批 加入高錳酸鉀（69. 5g，0. 44mol)，維持溫度在75-80°C加熱攪拌35min，薄層色譜跟蹤分析， 待反應完全用2mol/l的鹽酸將反應液的pH值調(diào)節(jié)為4,將反應液溫度冷卻至25°C抽濾制 得4-吡啶甲酸。
[0018] (2) 4-吡啶甲酸與甲醇（12g，0. 26mol)在濃硫酸作用下生成4-吡啶甲酸甲酯。
[0019] (3) 4-吡啶甲酸甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶劑中，0-5°C分批 加入硼氫化鈉（34g，0. 9mol)和三氯化鋁，加完繼續(xù)反應3-4h，薄層色譜跟蹤分析至反應完 全得4-吡啶甲醇。
[0020] (4)4-吡啶甲醇后在甲醇溶液中與氯化亞砜（26. 18g，0. 22mol)反應，薄層色譜跟 蹤分析，待反應全部轉(zhuǎn)化為4-氯甲基吡啶鹽酸鹽后停止反應，抽濾，得產(chǎn)品26. 9g，產(chǎn)率為 82% (摩爾收率)。
[0021] 實施例3 (1)在250ml的燒瓶里加入4-甲基吡啶（18. 6g，0. 2mol )，水150ml，加熱至80°C，分批 加入高錳酸鉀（72. 7g，0. 46mol)，維持溫度在75-80°C加熱攪拌35min，薄層色譜跟蹤分析， 待反應完全用2mol/l的鹽酸將反應液的pH值調(diào)節(jié)為4,將反應液溫度冷卻至25°C抽濾制 得4-吡啶甲酸。
[0022] (2) 4-吡啶甲酸與甲醇（12g，0. 26mol)在濃硫酸作用下生成4-吡啶甲酸甲酯。
[0023] (3) 4-吡啶甲酸甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶劑中，0-5°C分批 加入硼氫化鈉（37. 8g，1.0 mol)和三氯化鋁，加完繼續(xù)反應3-4h，薄層色譜跟蹤分析至反應 完全得4-吡啶甲醇。
[0024] (4)4-吡啶甲醇后在甲醇溶液中與氯化亞砜（26. 18g，0. 22mol)反應，薄層色譜跟 蹤分析，待反應全部轉(zhuǎn)化為4-氯甲基吡啶鹽酸鹽后停止反應，抽濾，得產(chǎn)品25. 6g，收率78% (摩爾收率)。
【主權(quán)項】
1. 一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟： (1) 以4-甲基吡啶為原料，以水作溶劑，用高錳酸鉀將其氧化為4-吡啶甲酸，其中， 4-甲基吡啶與高錳酸鉀的摩爾比為1:2. 1-2. 3,氧化溫度為75-80°C，加熱35min，反應完全 將反應液調(diào)節(jié)為酸性，再冷卻過濾得4-吡啶甲酸； (2) 4-吡啶甲酸與甲醇在酸性條件下生成4-吡啶甲酸甲酯，其中4-吡啶甲酸與甲醇 的摩爾比為1:1. 3 ; (3) 還原4-吡啶甲酸甲酯為4-吡啶甲醇； (4) 4-吡啶甲醇與氯化亞砜反應得到目的產(chǎn)物4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，4-吡啶甲醇與氯 化亞砜的摩爾比為1:1. 1-1. 3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步 驟（1)中高錳酸鉀在80°C的條件下分批加入。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步 驟（1)中pH調(diào)節(jié)是用2mol/l的鹽酸將反應液的pH值調(diào)節(jié)為3-4。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步 驟（1)中冷卻過濾的溫度為25°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步 驟（3)中采用的還原劑是硼氫化鈉，所述4-吡啶甲酸甲酯與硼氫化鈉的摩爾比為1 :4-5,所 述還原反應用Lewis酸作催化劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述 Lewis酸為三氯化錯。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述還 原反應采用的溶劑是用THF和甲苯以體積比為1:1混合而成的混合溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種4-氯甲基吡啶鹽酸鹽的合成方法，該方法包括以下步驟：（1）以4-甲基吡啶為原料，以水作溶劑，用高錳酸鉀將其氧化為4-吡啶甲酸，其中，4-甲基吡啶與高錳酸鉀的摩爾比為1:2.1-2.3，氧化溫度為75-80℃，加熱35min，反應完全將反應液調(diào)節(jié)為酸性，再冷卻過濾得4-吡啶甲酸；（2）4-吡啶甲酸與甲醇在酸性條件下生成4-吡啶甲酸甲酯，其中4-吡啶甲酸與甲醇的摩爾比為1:1.3；（3）還原4-吡啶甲酸甲酯為4-吡啶甲醇；（4）4-吡啶甲醇與氯化亞砜反應得到目的產(chǎn)物4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，4-吡啶甲醇與氯化亞砜的摩爾比為1:1.1-1.3。
【IPC分類】C07D213/26
【公開號】CN105085378
【申請?zhí)枴緾N201510561697
【發(fā)明人】陳吉美
【申請人】陳吉美
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月7日