2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥的技術(shù)領(lǐng)域，更具體地是屬于一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制 備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 隨著生物醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展，2-溴-4-甲氧基吡啶越來(lái)越多的被應(yīng)用到醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā) 中。在一些醫(yī)藥領(lǐng)域，2-溴-4-甲氧基吡啶作為試劑合成具有生物活性的化合物，也取得了 很好的進(jìn)展。
[0003] 目前，2-溴-4-甲氧基吡啶生產(chǎn)需要進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧操作，對(duì)生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)條件 要求都非常高。美國(guó)專利US20060235028公開了一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，步 驟為將N，N-二甲基乙醇胺溶解在正己烷中，加入丁基鋰，-5°C下反應(yīng)20分鐘后，把4-甲氧 基吡啶加入到上述反應(yīng)液；反應(yīng)1小時(shí)后，冷卻到_78°C，再把四溴化碳加入到反應(yīng)液中反 應(yīng)30分鐘；最后用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，純化后得到2-溴-4-甲氧基吡啶，產(chǎn)率9 %， 該發(fā)明的生產(chǎn)條件苛刻且產(chǎn)率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004] 針對(duì)上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單且反應(yīng)條件溫和的 2-溴-4-甲氧基批陡的制備方法。
[0005] 本發(fā)明是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
[0006] 一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，包括如下步驟：
[0007] (1)向N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶中加入甲醇鹽制得N-氧化-2-溴-4-甲氧基 吡啶；
[0008] (2)將N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶和鐵粉混合均勻，加入強(qiáng)酸溶液，反應(yīng)完后洗 濾、濃縮、結(jié)晶制得2-溴-4-甲氧基批陡。
[0009] 作為該技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟（1)的反應(yīng)溫度為0_50°C，反應(yīng)時(shí)間為2_8h。
[0010] 作為該技術(shù)方案的優(yōu)選，所述甲醇鹽為甲醇鈉。
[0011] 作為該技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟（2)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。
[0012] 作為該技術(shù)方案的優(yōu)選，所述步驟（2)的反應(yīng)溫度為20-80°C，反應(yīng)時(shí)間為2_8h。
[0013] 作為該技術(shù)方案的優(yōu)選，所述強(qiáng)酸溶液為濃鹽酸溶液。
[0014] 有益效果：本發(fā)明以N-氧化_2_溴_4_硝基批陡為原料制備2_溴_4_甲氧基批 啶，操作簡(jiǎn)單安全，工藝條件溫和，對(duì)生產(chǎn)條件不苛刻，同時(shí)該方法也提高了 2-溴-4-甲氧 基吡啶的收率，很大程度地降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。
【具體實(shí)施方式】：
[0015] 下文提供了具體的實(shí)施方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下的實(shí)施 方式。
[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)究發(fā)現(xiàn)，用N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶制備N-氧 化-2-溴-4-甲氧基吡陡，再用N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶制備2-溴-4-甲氧基吡啶， 操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)條件溫和，此方法目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。
[0017] 本發(fā)明的制備方法合成路線如下：
[0018]
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 將15. 8g2_溴吡啶溶解在150mL二氯甲烷中，在室溫下緩慢加入26g間氯過(guò)氧苯 甲酸，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將此體系保持在室溫下攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入50mL的水中，分 離二氯甲烷層，濃縮至干，得產(chǎn)品17. 4gN-氧化-2-溴吡啶（99% )。
[0021]
123 將上述所得的17. 4gN_氧化-2-溴吡啶溶解在50mL濃硫酸中，在0°C下，慢慢加 入8mL濃硝酸。將此體系保持在0 C下攬泮16小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，控制 溫度在〇_5°C之間，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到7,有大量固體析出，過(guò)濾得15. 4gN-氧 化-2-溴_4_硝基批陡（70% )。 2
3 將上述所得的15. 4gN_氧化-2-溴-4-硝基吡啶溶解在150mL甲醇，在0°C下，慢 慢加入3. Sg甲醇鈉。將此體系慢慢升到室溫?cái)嚢?h，不經(jīng)過(guò)任何處理，直接用于下一步
[0025] 把I. 96g鐵粉加入到上一步反應(yīng)液中，然后慢慢滴加7mL濃鹽酸溶解在150mL甲 醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將此體系保持在80°C下攪拌2h后，趁熱過(guò)濾，用50mL熱的甲醇洗兩 次濾餅后濃縮濾液，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到11. Ig2_溴-4-甲氧基吡啶（收率為 84% ) 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 向N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶中加入甲醇鹽制得N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶； (2) 將N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶和鐵粉混合均勻，加入強(qiáng)酸溶液，反應(yīng)完后洗濾、 濃縮、結(jié)晶制得2-溴-4-甲氧基批陡。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，其特征在于，所述步 驟（1)的反應(yīng)溫度為0_50°C，反應(yīng)時(shí)間為2-8h。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，其特征在于，所述甲 醇鹽為甲醇鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，其特征在于，所述步 驟（2)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，其特征在于，所述步 驟（2)的反應(yīng)溫度為20-80°C，反應(yīng)時(shí)間為2-8h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，其特征在于，所述強(qiáng) 酸溶液為濃鹽酸溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，該方法用N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶中加入甲醇鹽制得N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶，再用N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶、鐵粉及強(qiáng)酸溶液反應(yīng)，洗濾、濃縮、結(jié)晶制得2-溴-4-甲氧基吡啶。本發(fā)明以N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶為原料制備2-溴-4-甲氧基吡啶，操作簡(jiǎn)單安全，工藝條件溫和，對(duì)生產(chǎn)條件不苛刻，同時(shí)該方法也提高了2-溴-4-甲氧基吡啶的收率，很大程度地降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。
【IPC分類】C07D213/68
【公開號(hào)】CN105085384
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410209807
【發(fā)明人】孫路進(jìn), 肖燕
【申請(qǐng)人】泰州市高港區(qū)進(jìn)燕生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2014年5月16日