索非布韋中間體的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及索非布韋關(guān)鍵中間體3, 5-雙苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-C-甲 基-D-核糖酸-Y -內(nèi)酯的制備
【背景技術(shù)】
[0002] 索非布韋（又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，別名GS-7977， PSI-7977)是吉利德公司開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥。該藥物是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就 能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗(yàn)證實(shí)針對(duì)1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙 二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR)高達(dá)90%;針對(duì)2型丙肝，該藥物聯(lián) 合利巴韋林的SVR為89%-95% ;針對(duì)3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為61%-63%。該 藥于2013年12月經(jīng)美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2014年1月經(jīng)歐洲藥品管理局批準(zhǔn)在歐 盟各國(guó)上市。索非布韋為新作用靶點(diǎn)、新作用機(jī)制，全球首個(gè)治療丙肝的NS5B聚合抑制劑， 目前尚無(wú)相同作用機(jī)制藥物上市，同時(shí)也是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些基 因型丙肝的藥物。
[0003] 索非布韋化學(xué)名為（S)-2-(((S)-(((2 R，3 R，4 R，5 R )-5-(2,4_ 二氧代-3， 4-二氫嘧啶-I (2H)-基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）磷?；窖?基）氨基）丙酸異丙酯，其結(jié)構(gòu)式如下：
目前，已有多篇專利和文獻(xiàn)報(bào)道索非布韋及其中間體的化學(xué)合成。
[0004] 工業(yè)化生產(chǎn)中使用的合成路線為專利US20130324709、W02013045419、 TO2010135569、W02013178571、文獻(xiàn) J. Org. Chem. 2009，74，6819-6824、J. Med. Chem. 2010，53，7202-7218等報(bào)道的路線。該路線以（R)-甘油醛出發(fā)，經(jīng)過(guò)Wittig反應(yīng)、雙 羥化反應(yīng)得到二醇，二醇和二氯亞砜反應(yīng)后經(jīng)過(guò)氧化得到硫酸內(nèi)酯，硫酸內(nèi)酯和三乙胺三 氟化氫反應(yīng)進(jìn)行氟化，產(chǎn)物隨后在鹽酸乙醇作用下進(jìn)行關(guān)內(nèi)酯環(huán)發(fā)應(yīng)得到雙羥基內(nèi)酯，雙 羥基內(nèi)酯的兩個(gè)羥基用苯甲?；M(jìn)行保護(hù)得到關(guān)鍵中間體，3, 5-雙苯甲?；?2-去 氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y -內(nèi)酯。該內(nèi)酯隨后在紅鋁作用下進(jìn)行還原，得到的半 縮醛經(jīng)過(guò)磺酰氯氯化，氯代產(chǎn)物在路易酸作用下和TMS保護(hù)的N-Bz胞嘧啶反應(yīng)，得到a構(gòu) 型和P構(gòu)型的糖苷化產(chǎn)物。在分離和純化所需要的P構(gòu)型的糖苷化產(chǎn)物后，對(duì)P構(gòu)型產(chǎn) 物用AcOH/MeOH處理，然后使用MeONa脫除兩個(gè)苯甲酰基保護(hù)基，得到2-去氧-2-氟-2-甲 基胞苷。最后2-去氧-2-氟-2-甲基胞苷的羥甲基和手性膦酯片段進(jìn)行縮合，產(chǎn)物重結(jié)晶 后完成索非布韋的制備。相關(guān)合成路線如下所不。
[0005] 上述描述的工業(yè)化路線雖然具有原料便宜、操作簡(jiǎn)便、收率較高等優(yōu)勢(shì)，但是在對(duì) 氯代產(chǎn)物在路易酸作用下和TMS保護(hù)的N-Bz胞嘧啶反應(yīng)時(shí)會(huì)得到a構(gòu)型和構(gòu)型的糖 苷化產(chǎn)物（P / a~3. 5/1)，通過(guò)后處理后得到需要的P構(gòu)型和不需要的a構(gòu)型，因此這 一步的收率會(huì)因?yàn)橛胁恍枰腶構(gòu)型產(chǎn)生大幅降低。因此如果能將該項(xiàng)目不需要的a構(gòu) 型轉(zhuǎn)為為本項(xiàng)目有用的中間體，將極大的提高整個(gè)項(xiàng)目的總體收率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于將合成索非布韋過(guò)程中生成的不需要的式（II) 的a構(gòu)型產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為本項(xiàng)目的式⑴中間體產(chǎn)物（內(nèi)酯）（3, 5-雙苯甲?；?2-去 氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y -內(nèi)酯），具體如下： 一種制備式（I)內(nèi)酯的方法，其特征在于，式（II)化合物在溶劑中，在（NH4)2Ce(N03)2 存在下，通過(guò)光照反應(yīng)制備式（I)的內(nèi)酯，反應(yīng)式如下：
其中，R1、R2表示羥基保護(hù)基，優(yōu)選為苯甲?；˙z)或乙?；ˋc)。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)式 (II)化合物為（2R，3R，4R，5S) -5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基）-2-((苯甲酰 氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基苯甲酸酯或（2R，3R，4R，5S)-5-(4-苯甲酰氨 基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基）-2-((乙酰氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基乙酸 酯時(shí)，該反應(yīng)可以順利進(jìn)行并且具有較高的產(chǎn)率。
[0007] 反應(yīng)溶劑優(yōu)選為乙腈、二氧六環(huán)、水和乙腈的混合溶劑或者水和二氧六環(huán)的混合 溶劑。
[0008] 光照優(yōu)選采取100-300瓦高壓汞燈照射。
[0009] (NH4) 2Ce (NO3) 2使用當(dāng)量?jī)?yōu)選為起始物料式（II)化合物的0? 1-1. 0當(dāng)量。
[0010] 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為6小時(shí)-48小時(shí)。
[0011] 通過(guò)本發(fā)明，可以將不需要的a構(gòu)型以30-85%的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的內(nèi)酯。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 通過(guò)下面的實(shí)施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說(shuō)明而不是限制本發(fā)明 的范圍。 實(shí)施例
[0013] 1、反應(yīng)式
1000 mL三口瓶，加入a構(gòu)型化合物（21?，31?，41?，55)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-1(2H)_基）-2-((苯甲酰氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基苯甲酸酯（50g， 0.088mmol)，然后向反應(yīng)體系中加入乙腈300mL，充分?jǐn)嚢韬笠淮涡约尤耄∟H4) 2Ce(NO3)6 (24g, 0. 044 mmol, 0. 5 eq.)。加入完畢后反應(yīng)體系充分?jǐn)嚢柘掠?00瓦高壓萊燈照射12 小時(shí)，期間每隔2小時(shí)使用TLC進(jìn)行點(diǎn)板分析。反應(yīng)結(jié)束后體系自然降溫至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀上減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物加入水（200mL)和二氯甲烷（200mL)，分出有機(jī)相后水相用 二氯甲烷萃?。?*100mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相濃縮后使用異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到內(nèi)酯產(chǎn)物 3, 5-雙苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y -內(nèi)酯13. 5g (41. 2%)。
[0014] 2、反應(yīng)式
1000 mL三口瓶，加入a構(gòu)型化合物（2R，3R，4R，5S) -5- (4-苯甲酰氨基-2-氧代 嘧啶-1(2H)_基）-2-((苯甲酰氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基苯甲酸酯 (52g, 0. 091mmol),然后向反應(yīng)體系中加入二氧六環(huán)310mL,充分?jǐn)嚢韬笠淮涡约尤?(NH4)2Ce(NO 3)6 (36g, 0? 066 mmol, 0? 72 eq.)。加入完畢后反應(yīng)體系充分?jǐn)嚢柘掠?00瓦 高壓汞燈照射6小時(shí)，期間每隔2小時(shí)使用TLC進(jìn)行點(diǎn)板分析。反應(yīng)結(jié)束后體系自然降溫 至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物加入水（200mL)和二氯甲烷（200mL)，分 出有機(jī)相后水相用二氯甲烷萃?。?*100mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相濃縮后使用異丙醇進(jìn)行重 結(jié)晶得到內(nèi)酯產(chǎn)物3, 5-雙苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y -內(nèi)酯 17.6g (52%)。
[0015] 3、反應(yīng)式
1000 mL三口瓶，加入a構(gòu)型化合物（21?，31?，41?，55)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-1(2H)_基）-2-((苯甲酰氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基苯甲酸酯（46g， 0. 081mmol),然后向反應(yīng)體系中加入乙腈150mL和水150mL,充分?jǐn)嚢韬笠淮涡约尤?(NH4) 2Ce(NO3)6 (10. 2g, 0.019 mmol, 0.23 eq.)。加入完畢后反應(yīng)體系充分?jǐn)嚢柘掠?00 瓦高壓汞燈照射12小時(shí)，期間每隔2小時(shí)使用TLC進(jìn)行點(diǎn)板分析。反應(yīng)結(jié)束后體系自然降 溫至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物加入水（50mL)和二氯甲烷（200mL)，分 出有機(jī)相后水相用二氯甲烷萃?。?*100mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相濃縮后使用異丙醇進(jìn)行重 結(jié)晶得到內(nèi)酯產(chǎn)物3, 5-雙苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y -內(nèi)酯 10. 2g (33. 9%)。
[0016] 4、反應(yīng)式
200ml三口瓶，加入a構(gòu)型化合物（21?，31?，41?，55)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-1(2H)_基）-2-((乙酰氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基乙酸酯（5. lg， O.Ollmmol)，然后向反應(yīng)體系中加入乙腈50mL，充分?jǐn)嚢韬笠淮涡约尤耄∟H4) 2Ce(NO3)6 (3. 6g, 0.0066 mmol, 0.58 eq.)。加入完畢后反應(yīng)體系充分?jǐn)嚢柘掠?00瓦高壓萊燈照 射8小時(shí)，期間每隔2小時(shí)使用TLC進(jìn)行點(diǎn)板分析。反應(yīng)結(jié)束后體系自然降溫至室溫，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物加入水（40mL)和二氯甲烷（40mL)，分出有機(jī)相后 水相用二氯甲烷萃?。?*40mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相濃縮后殘余物柱層析純化，得到產(chǎn)物 3, 5-雙乙酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y -內(nèi)酯2. 25g (82. 5%)。
[0017] 5、反應(yīng)式
500mL三口瓶，加入a構(gòu)型化合物（2R，3R，4R，5S) -5- (4-苯甲酰氨基-2-氧代 嘧啶-1(2H)_基）-2-((乙酰氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基乙酸酯 (17. 5g，0. 039mmol)，然后向反應(yīng)體系中加入二氧六環(huán)120mL，充分?jǐn)嚢韬笠淮涡约尤?(NH4)2Ce(NO 3)6 (21. 45g，0.045 mmol, LOeq.)。加入完畢后反應(yīng)體系充分?jǐn)嚢柘掠?00 瓦高壓汞燈照射24小時(shí)，期間每隔2小時(shí)使用TLC進(jìn)行點(diǎn)板分析。反應(yīng)結(jié)束后體系自然降 溫至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物加入水（IOOmL)和二氯甲烷（IOOmL)， 分出有機(jī)相后水相用二氯甲烷萃?。?*100mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相濃縮后殘余物柱層析純 化，得到產(chǎn)物3,5_雙乙酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y-內(nèi)酯8. 25g (85. 3%) 〇
[0018] 6、反應(yīng)式
500mL三口瓶，加入a構(gòu)型化合物（2R，3R，4R，5S)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-1(2H)_基）-2-((乙酰氧基）甲基）-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基乙酸酯（20. 5g， 0. 046mmol),然后向反應(yīng)體系中加入二氧六環(huán)75mL和水75mL,充分?jǐn)嚢韬笠淮涡约尤?(NH4) 2Ce(NO3)6 (12. 6g, 0.0229 mmol, 0.5eq.)。加入完畢后反應(yīng)體系充分?jǐn)嚢柘掠?00 瓦高壓汞燈照射12小時(shí)，期間每隔3小時(shí)使用TLC進(jìn)行點(diǎn)板分析。反應(yīng)結(jié)束后體系自然 降溫至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓脫除有機(jī)溶劑，殘余物加入水（50mL)和二氯甲烷（120mL)， 分出有機(jī)相后水相用二氯甲烷萃?。?*120mL)，合并有機(jī)相，有機(jī)相濃縮后殘余物柱層析純 化，得到產(chǎn)物3,5_雙乙酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-y-內(nèi)酯6.81g (59. 7%) 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式⑴內(nèi)酯的方法，其特征在于，式（II)化合物在溶劑中，在 (NH4)2Ce(N03)2存在下，通過(guò)光照反應(yīng)制備式（I)的內(nèi)酯，反應(yīng)通式如下：其中，Rl、R2表示羥基保護(hù)基。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，R\R2各自獨(dú)立地為苯甲?；˙z)或乙酰基（Ac)。3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中反應(yīng)溶劑為乙腈、二氧六環(huán)、水和乙腈的混合溶 劑或者水和二氧六環(huán)的混合溶劑。4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中光照采取100-300瓦高壓汞燈照射。5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中（NH4)2Ce(N03)2使用當(dāng)量為起始物料式 (II)化合物的0. 1-1.0當(dāng)量。6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)-48小時(shí)。
【專利摘要】索非布韋中間體的制備本發(fā)明提供索非布韋關(guān)鍵中間體3,5-雙-<i>O</i>-苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-<i>C</i>-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯的制備方法，該方法通過(guò)將制備索非布韋過(guò)程中得到的不需要的α構(gòu)型副產(chǎn)物轉(zhuǎn)為上述有用的中間體，從而提高整個(gè)項(xiàng)目的總體收率。
【IPC分類】C07D307/33
【公開號(hào)】CN105085445
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510486803
【發(fā)明人】邱小龍, 王東輝, 胡林
【申請(qǐng)人】海門慧聚藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年8月11日