一種4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成含N雜環(huán)藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4, 7-二氮雜螺
[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4, 7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，是很多藥物 及輔助劑的重要合成原料。例如氰基胍的制備，其衍生品可以作為一種蛋白激酶抑制劑和 抗腫瘤劑，蛋白激酶抑制劑及其制備藥物成分可以治療心力衰竭和癌癥，酪氨酸激酶，尤其 是JAK激酶抑制劑，以及一些抗病毒藥物和抗高血壓藥物的制備等都應(yīng)用到4, 7-二氮雜螺 [2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。近些年來，一系列以4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯 合成的藥物活性基團(tuán)被發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)上對(duì)該類中間體的需求日益增大，4, 7-二氮雜螺[2. 5] 辛烷-7-甲酸叔丁酯的結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 目前，合成4, 7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的工藝路線主要有以下三 種：第一種是以DCM為溶劑，以1-芐基氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸和氨乙酸乙酯為起始 原料，在三乙胺條件下反應(yīng)生成1-芐基氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-芐 基氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯經(jīng)過鈀催化還原得到1-氨基-1-環(huán)丙烷羰基 氨基乙酸乙酯，1-氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯在甲苯中加熱回流關(guān)環(huán)得到5, 8二 酮-4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷，5, 8二酮-4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷經(jīng)三氟化硼乙醚和硼氫 化鈉的進(jìn)一步還原得到4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷，4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷在堿性條件 下，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物4, 7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。其合 成路線如下，但是該方法的總合成率較低：
[0005]
[0006] 第二種合成方法，是以氯乙酸乙酯和乙二胺為起始原料，以乙醇為溶劑，與乙醇鈉 反應(yīng)16h得到2-吡嗪酮，2-吡嗪酮以二碳酸二叔丁酯為溶劑，與三乙胺和二氯乙烷反應(yīng)得 到1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮，1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮經(jīng)氫化鈉催化作用與芐溴 反應(yīng)得到1-叔丁氧幾基氨基-2-幾基-4芐基啦嗪，1-叔丁氧幾基氨基_2_幾基-4芐基 吡嗪在格式試劑和Ti(Opr-i) 4 (異丙醇鈦）作用下-78°C回流lh，緩慢升至5°C再回流16h 再和氯化銨反應(yīng)得到4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-芐基-7-甲酸叔丁酯，繼而經(jīng)鈀碳還原 即得4, 7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯?？偤铣陕瘦^低，且反應(yīng)條件比較危險(xiǎn)。其 合成路線如下：
[0007]
[0008] 以上兩種方法均存在以下缺點(diǎn)：⑴原料昂貴，成本高；(2)操作復(fù)雜，收率低；（3) 條件苛刻，對(duì)設(shè)備要求高；(4)常規(guī)環(huán)境下，原料性質(zhì)不穩(wěn)定，危險(xiǎn)程度高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，目的在于提供一種4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-7-甲 酸叔丁酯的合成方法。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：
[0011] -種4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，包括如下步驟：
[0012] (1)1，1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯的合成：以DMF為溶劑，在堿性條件下，將丙二酸二 乙酯與1，2-二溴乙烷按摩爾比為1:1. 2~1. 5的比例混合，在催化劑條件下，油浴加熱至 80°C回流15h~16h或者在密閉環(huán)境中室溫反應(yīng)15~16h再油浴加熱至100°C攪拌反應(yīng) 2h~3h，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，經(jīng)過濾、脫溶后得到1，1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯；
[0013] (2)1，1-環(huán)丙烷二甲酸單乙酯的合成：以乙醇為溶劑，將1，1-環(huán)丙烷二甲酸二乙 酯與堿按摩爾比為1:1的比例混合，室溫下攪拌過夜；反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去乙醇，加入水， 用PE:EA= 1 :1的溶液萃取，分出水相，加濃HC1調(diào)pH= 2,再用EA萃取兩次得有機(jī)相，脫 溶得到1，1-環(huán)丙烷二甲酸單乙酯；
[0014] (3) 1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯的合成：以t-BuOH或Me2C0為溶劑， 將1，1-環(huán)丙烷二甲酸單乙酯、DPPA和三乙胺按摩爾比為1:1:1. 3的比例混溶，室溫下攪拌 反應(yīng)2h~4h，繼續(xù)加熱至90°C回流反應(yīng)3h~4h，反應(yīng)完全后，旋蒸除去溶劑，用EA:飽和 Na2C03溶液=1:1的溶液萃取，分出有機(jī)相，脫溶后得1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸 乙醋；
[0015] (4) 1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸的合成：以等體積的有機(jī)溶劑和水為溶劑， 將1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯和NaOH按摩爾比為1:2的比例混合，室溫下反 應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后，旋蒸除去有機(jī)溶劑，同時(shí)加水和EA萃取兩次，分出水相，加入濃HC1調(diào) 節(jié)pH = 3析出大量固體，過濾烘干后得1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸；
[0016] (5) 1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成：以DCM為溶劑， 將1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸、a-氨基乙酸乙酯、DIEA或TEA和B0P按摩爾比為 1:1:2. 5:1. 2的比例混合，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后，用HC1洗滌萃取，繼續(xù)用飽和 Na2C03水溶液洗滌，得有機(jī)相，脫溶得粗品，過柱提純得1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基 氨基乙酸乙酯；
[0017] (6) 5, 8二酮-4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷的合成：在一定溶劑下，將1-叔丁氧羰基 氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯和乙二醇按摩爾比為1:1的比例混合，150°C加熱反應(yīng)過 夜，再150°C加熱回流2h~3h直至TLC顯示反應(yīng)完全后，減壓蒸餾，加入適量的乙醇，過濾， 得5, 8二酮-4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷；
[0018] (7)4, 7-二氮雜螺[2.5]辛烷的合成：在隊(duì)保護(hù)下，以THF為溶劑，將5, 8二 酮-4, 7 -二氮雜螺[2. 5]辛烷、三氟化硼乙醚和硼氫化鈉按摩爾比為1:5:5的比例混合， 控溫66°C加熱回流過夜；反應(yīng)完全后，在5°C逐滴加入適量乙醇，旋蒸除去乙醇和THF，再加 入適量的DCM:乙醇=1:1的混合溶液，過濾后得4, 7 -二氮雜螺[2. 5]辛烷；
[0019] (8)4,7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成：以乙醇為溶劑，將4,7-二氮 雜螺[2. 5]辛烷、（Boc)20和NaOH按摩爾比為1:2:2. 2的比例混合，滴加過程中，控溫5°C 以下，緩慢升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜；反應(yīng)完全以后，過濾、脫溶、過柱子后得4,7-二氮雜螺 [2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。
[0020] 上述方案中，步驟（1)所述催化劑為四丁基溴化銨，其用量為丙二酸二乙酯的摩 爾量的0. 2%~0. 5%。
[0021] 上述方案中，步驟（1)所述堿性條件為向反應(yīng)體系中加入k2co3Skhco3，所述K2C03 或KHC03的用量為丙二酸二乙酯的摩爾量的2. 5倍。
[0022] 上述方案中，步驟（4)所述有機(jī)溶劑為THF、MeOH或EtOH。
[0023] 上述方案中，步驟（6)所述溶劑為DCM、MeOH、甲苯或EtOH。
[0024] 本發(fā)明合成4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的基本合成路線如下：
[0025]
[0026] 本發(fā)明的合成產(chǎn)物經(jīng)核磁共振氫譜及紅外測(cè)定，其最終產(chǎn)品為4, 7-二氮雜螺 [2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。
[0027] 本發(fā)明的有益效果如下：（1)起始原料廉價(jià)易得，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；(2)反 應(yīng)條件溫和，便于控制；（3)工藝簡(jiǎn)單，操作方便，投料危險(xiǎn)系數(shù)比較低。
【附圖說明】
[0028] 圖1為本發(fā)明的第四步合成產(chǎn)物的核磁譜圖。
[0029] 圖2為本發(fā)明的第五步合成產(chǎn)物的核磁譜圖。
[0030] 圖3為本發(fā)明的第六步合成產(chǎn)物的核磁譜圖。
[0031] 圖4為本發(fā)明的第八步合成產(chǎn)物的核磁譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的 內(nèi)容不僅僅局限于下面的實(shí)施例。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] -種4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，包括如下步驟：
[0035] (1)1，1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯的合成：
[0036] 在250mL三口反應(yīng)瓶中，加入24g丙二酸二乙酯，33. 8gl，2-二溴乙烷，51. 8g K2C03,0 . 24gBu4NBr和120mLDMF，加干燥管，油浴加熱至80°C回流反應(yīng)15h;TLC監(jiān)控反應(yīng) 完全，緩慢降至室溫，過濾除去生成的鉀鹽，用l〇〇mLEA清洗，合并濾液，減壓濃縮除去溶 劑，得1，1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯19. 6g，產(chǎn)率70. 3%。
[0037] (2)1，1-環(huán)丙烷二甲酸單乙酯的合成：
[0038] 在100mL三口反應(yīng)瓶中，加入19. 6gl，1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯，65mLEtOH，冰浴使 其降溫至〇°C，緩慢加入5. 9gK0H，控溫在30°C以下加完，自然升至室溫，攪拌反應(yīng)15h，TLC 監(jiān)控反應(yīng)完全，旋蒸除去乙醇，加入50mL水，用（PE:EA=l:l)16mLX2萃取，除去有機(jī)相， 加濃HC1調(diào)節(jié)pH= 2,再用EA20mLX2萃取，取有機(jī)相，脫溶得1，1-環(huán)丙烷二甲酸單乙酯 14. 3g，產(chǎn)率 85. 9%。
[0039] (3) 1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯的合成：
[0040] 在250mL三口反應(yīng)瓶中，加入14.3gl，1-環(huán)丙烷二甲酸單乙酯，24.9gDPPA，11.9g 三乙胺，102mLt-Bu0H，室溫下攪拌反應(yīng)3h，加熱至90°C回流反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全， 自然冷卻至室溫，50°C旋蒸除去t-Bu0H，同時(shí)加入（EA80mL+Na2C0380mL)X2萃取，分出有機(jī) 相，減壓濃縮除去溶劑t-BuOH和EA，得1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯16. 4g，產(chǎn) 率 79. 2%〇
[0041] (4)1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸的合成：
[0042] 在100mL三口反應(yīng)瓶中，加入16.4gl-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯， 30mL水，30mLEtOH，攪拌反應(yīng)10min，冰水浴使其降溫至0°C，緩慢加入5. 73gNaOH，控溫在 30°C以下加完，自然升至室溫，攪拌反應(yīng)15h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，旋蒸除去EtOH，同時(shí)加入 (EA200mL+水200mL)X2萃取，分出水相，加濃HC1調(diào)節(jié)pH= 3,析出大量固體，過濾烘干得 1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸12. 6g，產(chǎn)率87.7%。合成產(chǎn)物的核磁譜圖見圖1。
[0043] (5) 1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成：
[0044] 在250mL三口反應(yīng)瓶中，依次加入12. 6g1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸， 33.14gDIEA和20.2gB0P，用160mLDCM溶解，攪拌反應(yīng)10min，最后加入8.75ga-氨基 乙酸乙酯，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)14h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，用1MHC1 100mL洗滌，萃取，再用飽和 Na2C0380mLX2清洗，分出有機(jī)相，脫溶得粗品，過柱提純得1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷 羰基氨基乙酸乙酯16. 3g，產(chǎn)率91%。合成產(chǎn)物的核磁譜圖見圖2。
[0045] (6) 5, 8二酮-4, 7-二氮雜螺[2. 5]辛烷的合成：
[0046] 在250mL三口反應(yīng)瓶中，以DCM為溶劑，依次加入16. 3gl-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán) 丙烷羰基氨基乙酸乙酯和3. 53g乙二醇，150°C加熱過夜，再150°C加熱回流2h~3h直至 TLC顯示反應(yīng)完全后