一種制備s-5-溴-1-氨基茚滿的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的制備方法，尤其涉及一種以5-溴-1-茚酮為 原料制備光學(xué)純S_5_漠-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] S-5-溴-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的S-5-溴-1-氨 基茚滿相關(guān)報道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純S-5-溴-1-氨基茚滿則鮮有報道。如何獲得 一種高效、方便制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法是本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種成本低且簡單易行的拆分獲得光學(xué)純S-5-溴-1-氨基 諱滿的方法。本發(fā)明是一種以5-溴-1-諱酮為原料制備S_5_溴-1-氨基諱滿，具體操作 如下：（1)以5-溴-1-茚酮為原料，在溶液甲醇或乙醇中與羥胺、堿反應(yīng)得5-溴-1-茚 酮肟，檢測反應(yīng)結(jié)束，攪拌條件下加入3-6倍于溶液體積的水，析出固體，抽濾、烘干得 5-溴-1-茚酮肟備用；（2)在高壓釜內(nèi)加入上步所得5-溴-1-茚酮肟、溶劑甲醇或乙醇、氨 水、加氫催化劑雷尼鎳，通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，待-溴-1-茚酮肟完全轉(zhuǎn)化，停止反應(yīng)，過濾除 去催化劑，濃縮得5-溴-1-氨基茚滿（3)以D-扁桃酸為拆分劑，在甲醇或乙醇溶液中拆分 上步所得S_5_溴-1-氨基諱滿，回流反應(yīng)一定時間，降溫、結(jié)晶、抽濾得S_5_溴-1-氨基諱 滿的D-扁桃酸鹽，鹽再溶于一定量的醇溶劑中重結(jié)晶后得純化后的S-5-溴-1-氨基茚滿 的D-扁桃酸鹽待用；（4)步驟3所得鹽溶于一定量水中，用堿調(diào)節(jié)PH值進(jìn)行堿化處理，再萃 取、干燥、濃縮得S-5-溴-1-氨基茚滿；（5)將拆分與重結(jié)晶合并母液蒸除醇后與堿化后殘 余水層再合并在一起，經(jīng)酸化、萃取、干燥、濃縮等操作可回收拆分劑D-扁桃酸；根據(jù)所述 本發(fā)明在制備5-溴-1-茚酮肟時所用羥胺為硫酸羥胺，硫酸羥胺加入當(dāng)量為5-溴-1-茚酮 的1-3倍，堿為40%氫氧化鈉溶液，其加入量為調(diào)節(jié)反應(yīng)體系PH值至6-7。;發(fā)明中在氫化還 原時所用的加氫催化劑為5%Pd/C，其投入質(zhì)量為5-溴-1-茚酮的5%-20% ;拆分5-溴-1-氨 基茚滿反應(yīng)時所用拆分劑為D-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為I: I. 0~2. 0 ;萃取所 用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯；堿化所用的堿為氨水溶液；回收拆分劑時酸化步驟 所用酸為鹽酸或硫酸溶液。。
[0004] 本發(fā)明所述的工藝具備如下優(yōu)點：（1)5-溴-1-氨基茚滿制備過程簡單、方便。（2) 拆分過程中手性拆分劑拆分效率高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易分離回收使用。（3)工藝條件溫和， 適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。（4)所得產(chǎn)品S-5-溴-1-氨基茚滿純度大于99%，ee值大于99%。（5) 使用的有機(jī)溶液均可回收利用，無特殊、有毒試劑使用。本發(fā)明為光學(xué)純S-5-溴-1-氨基 茚滿的拆分制備提供了可借鑒的省時、經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。
[0005] 具體實施方法： 實施例1 (I) 5-溴-1-茚酮肟的制備 在 1000 ml 圓底燒瓶內(nèi)，加入 600ml 甲醇，210g( 1.0 mol )5_ 溴-1-茚酮，164g( 1.0 mol)硫 酸羥胺，用40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值到6. 0-7. 0,回流反應(yīng)2h，點板檢測5-溴-1-茚酮消失。 冷卻后，攪拌下，往體系中加入4000ml水，析出大量淡黃色固體，過濾、烘干得5-溴-1-茚 酮肟21 lg，收率為93. 8%。
[0006] (2) 5_漠-1-氛基諱滿制備 2000ml高壓爸中，加入1200ml甲醇，211g5_溴-1-諱酮月虧，20g雷尼鎳，200ml氨水，高 壓爸密封、置換空氣后，通入氫氣至壓力1.0 MPa，于65°C下反應(yīng)5h，5-溴-1-諱酮H虧轉(zhuǎn)化為 5-溴氨基諱滿，過濾、濃縮得5-溴-1-氨基諱滿。
[0007] (3) 5-溴-1-氨基茚滿拆分 在1000 ml圓底燒瓶內(nèi)，加入22.8G(0. 15mol)D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力攪拌，55°C下 加入21. IG (0. lmol)5-溴-1-氨基茚滿，回流反應(yīng)1.5h。自然冷卻，冷至室溫，析出沉淀， 抽濾得粗廣品S_5_漠-1-氛基諱滿的D-扁桃酸鹽15. 8g。用140ml甲醇重結(jié)晶，得14. 2g 精制S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，收率為41. 1%。
[0008] (2)制備S-5-漠_1-氣基諱滿 將上步所得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽14. 2g溶解于200ml水中，滴加氨水 溶液調(diào)節(jié)PH值至12,用二氯甲烷（100ml，50ml，50ml)萃取3次，二氯甲烷層合并，用水 (50ml)，飽和鹽水（50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得S-5-溴-1-氨基茚滿 8. lg，收率為 38. 4%，ee值為 99. 5%〇
[0009] (3)拆分劑D-扁桃酸回收 拆分與重結(jié)晶母液蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與步驟2中堿化后殘余水層集 中在一起，使用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至3,用二氯甲烷（150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲 燒合并，用水（50ml )，飽和鹽水（50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得D-扁桃 酸21. 2,收率為93. 0%。
【主權(quán)項】
1. 本發(fā)明公開的是一種以5-溴-1-茚酮為起始原料制備光學(xué)純S-5-溴-1-氨基茚滿 的方法，具體步驟操作如下：（1)在溶液甲醇或乙醇中，以5-溴-1-茚酮為原料，與羥胺、堿 反應(yīng)得5-溴-1-茚酮阪點板檢測5-溴-1-茚酮消失，則反應(yīng)結(jié)束；攪拌條件下加入3-6 倍于溶液體積的水，析出固體，抽濾、烘干得5-溴-1-茚酮肟備用；（2)在高壓釜內(nèi)加入上 步所得5-溴-1-茚酮肟、溶劑甲醇或乙醇、氨水、加氫催化劑5%Pd/C，通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，待 氫氣壓力不再變化，停止反應(yīng)，過濾除去催化劑，濃縮得5-溴-1-氨基茚滿（3)以D-扁桃 酸為拆分劑，在甲醇或乙醇溶液中拆分上步所得S-5-溴-1-氨基茚滿，回流反應(yīng)一定時間， 降溫、結(jié)晶、抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，鹽再溶于一定量的醇溶劑中重結(jié) 晶后得純化后的S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽待用；（4)步驟3所得鹽溶于一定量 水中，用堿調(diào)節(jié)PH值進(jìn)行堿化處理，再萃取、干燥、濃縮得S-5-溴-1-氨基諱滿；（5)將拆 分與重結(jié)晶合并母液蒸除醇后與堿化后殘余水層再合并在一起，經(jīng)酸化、萃取、干燥、濃縮 等操作可回收拆分劑D-扁桃酸；其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S_5_溴-1-氨基諱滿的方法，其特征在于：制備 5-溴-1-茚酮肟時所用羥胺為硫酸羥胺，硫酸羥胺加入當(dāng)量為5-溴-1-茚酮的1-3倍，堿 為40%氫氧化鈉溶液，其加入量為調(diào)節(jié)反應(yīng)體系PH值至6-7。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S_5_溴-1-氨基諱滿的方法，其特征在于：制備 5_溴-1-氨基茚滿所用的加氫催化劑為5%Pd/C，其投入質(zhì)量為5-溴-1-茚酮的5%-20%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：拆 分5-溴-1-氨基茚滿反應(yīng)時所用拆分劑為D-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為 1:1. 0~2. 0〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：萃取所用 的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：堿化所用 的堿為氨水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：回收拆分 劑時酸化步驟所用酸為鹽酸或硫酸溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以5-溴-1-茚酮為起始原料制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法。具體操作是：在醇溶劑中，羥胺、堿與原料酮反應(yīng)制備5-溴-1-茚酮肟；酮肟在高壓釜內(nèi)，經(jīng)加氫催化劑催化還原得5-溴-1-氨基茚滿；用D-扁桃酸拆分加氫所得S-5-溴-1-氨基茚滿后，結(jié)晶、抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，鹽純化后堿化處理得ee值大于99%的S-5-溴-1-氨基茚滿；含有拆分劑D-扁桃酸鹽的殘液合并，酸化后可回收拆分劑D-扁桃酸。本發(fā)明提供的技術(shù)方法操作簡單，拆分效率高，拆分劑和拆分溶劑易于回收套用，節(jié)約成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C209/40, C07C211/42, C07C209/88, C07C209/84
【公開號】CN105130824
【申請?zhí)枴緾N201510543376
【發(fā)明人】吳玲
【申請人】吳玲
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年8月31日