一種普瑞巴林的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種普瑞巴林的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]普瑞巴林[pregabalin，(S).1]化學(xué)名為⑶一 3_氨甲基一玉甲基己酸[(3S)_3一 aminomethyl-5 一 methylhex一anoic acid]，是由美國輝瑞公司研制開發(fā)的氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑，已于2004年7月獲得歐盟批準(zhǔn)并在英國首次上市，用作部分癲癇發(fā)作患者的附助癲癇治療藥物。與臨床上使用的加巴噴丁(gabapentin)比較，本品的抗驚厥作用更強，不良反應(yīng)更小，具有劑量低、服用次數(shù)少、兼具抗焦慮作用等優(yōu)點，是加巴噴丁的換代產(chǎn)品，市場前景廣闊。
[0003]普瑞巴林是手性化合物，它的S型異構(gòu)體具有藥理活性。目前的合成工藝之一是(+ ) 一降麻黃堿為手性助劑進行不對稱合成，條件苛刻，成本高；合成工藝之二是以丙二酸二乙酯和異戊醛為起始原料，需要使用劇毒的氰化鉀；合成工藝之三以異戊醛、氰乙酰胺或氰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過中間體3 —異丁基戊二酸，最后得到目標(biāo)物，路線較長，操作復(fù)雜，對其工藝進行了改進，但總收率較低，僅為61 %。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于:提供一種普瑞巴林的合成工藝。
[0005]本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):一種普瑞巴林的合成工藝，包括以下步驟:
(1)合成5-甲基-2-己烯酸；
(2)合成5-甲基-2-己烯酸乙酯；
(3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯；
(4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯；
(5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸。
[0006]進一步地，所述步驟(I )5-甲基-2-己酸的合成方法為，取30g丙二酸溶解在50ml無水吡啶中，冰鹽水水浴冷卻至0°c，將28ml新蒸的異戊醛在強烈攪拌下慢慢加入上述溶液中，30min滴加完畢，形成黃色漿狀物。移去冰鹽水浴，反應(yīng)混合物自然身至室溫，繼續(xù)攪拌12h，通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)混合物變?yōu)闊o色澄清溶液，加熱至60°C，保持5h，有C02氣體慢慢釋放，升溫至90°C，持續(xù)2h，待C02釋放完畢，將反應(yīng)混合物倒入10ml水中，分出上層有機相，溶于10ml乙酸乙酯中。有機相用140ml6.0mol/1鹽酸溶液和10ml水洗滌，加無水硫酸鈉干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除乙酸乙酯，殘留物精餾，收集82°C，133pa餾分。
[0007]進一步地，所述步驟(2)中合成5-甲基-2-己烯酸乙酯的方法為:在100 ml三口瓶中，加入19 g化合物4、35 mL乙醇、0.7 mL濃硫酸，回流過夜，加入120ml水，用乙醚萃取，合并的乙醚溶液分別用飽和的碳酸氫鈉溶液、水洗滌，加無水Na2S04干燥。
[0008]進一步地，所述步驟(3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的方法為:在帶有磁力攪拌子的50 mL圓底燒瓶中，加入5 g化合物5、9 ml硝基甲烷、0.8 mLl，1，3，3-四甲基胍，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，真空脫除溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，收集Rf0.26部分，真空脫除溶劑。
[0009]進一步地，所述步驟(4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯的方法為:5 g化合物6溶解在80 mL冰醋酸中，加入0.5 g質(zhì)量分數(shù)為10%的Pd-C，在真空下用氮氣置換反應(yīng)液中的空氣，連續(xù)3次，然后連接上氫氣球，室溫下攪拌12 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，除去Pd — C催化劑，濃縮濾液，得黃褐色液體。
[0010]進一步地，所述步驟(5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸的方法為:向上步制得的化合物7中加入6 mol/L的鹽酸80 mL，加熱回流4 h，真空脫水，80 g離子交換樹脂柱(Dowex50WX8)，先用水洗脫，至流出液的pH為7.0，再用0.5 moll-1-l的氨水洗脫出所要產(chǎn)物。
[0011]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點及有益效果:
本發(fā)明合成路線由異戊醛與丙二酸縮合，酯化，在四甲基胍催化下，與硝基甲烷進行Michael加成，采用質(zhì)量分數(shù)為10%的鈀一炭作催化劑在冰醋酸中還原氫化，不經(jīng)分離，直接在鹽酸溶液中水解得到外消旋體(±) — 1，拆分得(S) — I。此方法原易得，反應(yīng)步驟少，工藝條件溫和，總收率為在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上有很大的提高。
【具體實施方式】
[0012]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步地詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0013]實施例1:
合成5-甲基-2-己烯酸:取30g丙二酸溶解在50ml無水吡啶中，冰鹽水水浴冷卻至(TC，將28ml新蒸的異戊醛在強烈攪拌下慢慢加入上述溶液中，30min滴加完畢，形成黃色漿狀物。移去冰鹽水浴，反應(yīng)混合物自然身至室溫，繼續(xù)攪拌12h，通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)混合物變?yōu)闊o色澄清溶液，加熱至60°C，保持5h，有C02氣體慢慢釋放，升溫至90°C，持續(xù)2h，待C02釋放完畢，將反應(yīng)混合物倒入10ml水中，分出上層有機相，溶于10ml乙酸乙酯中。有機相用140ml6.0mol/1鹽酸溶液和10ml水洗滌，加無水硫酸鈉干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除乙酸乙酯，殘留物精餾，收集82°C，133pa餾分，得27.84 g化合物4，收率83.0%。
[0014]合成5-甲基-2-己烯酸乙酯:在100 ml三口瓶中，加入19 g化合物4、35 mL乙醇、0.7 mL濃硫酸，回流過夜，加入120ml水，用乙醚萃取，合并的乙醚溶液分別用飽和的碳酸氫鈉溶液、水洗滌，加無水Na2SO4干燥。精餾，收集90-93°C，933pa餾分，得到無色液體5，21.25g，收率 92.0%。
[0015]合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯:在帶有磁力攪拌子的50 mL圓底燒瓶中，加入5g化合物5、9 ml硝基甲烷、0.8 mLl，l，3，3-四甲基胍，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，真空脫除溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，收集Rf0.26部分，真空脫除溶劑。得無色液體(6)6.40 g，收率92.2%。
[0016]合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯:5 g化合物6溶解在80 mL冰醋酸中，加入0.5g質(zhì)量分數(shù)為10%的Pd-C，在真空下用氮氣置換反應(yīng)液中的空氣，連續(xù)3次，然后連接上氫氣球，室溫下攪拌12 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，除去Pd-C催化劑，濃縮濾液，得黃褐色液體。
[0017]合成5-甲基-3-氨甲基己酸:向上步制得的化合物7中加入6 mol/L的鹽酸80mL，加熱回流4 h，真空脫水，80 g離子交換樹脂柱(Dowex 50WX8)，先用水洗脫，至流出液的pH為7.0，再用0.5 moll/1的氨水洗脫出所要產(chǎn)物，洗脫液經(jīng)真空脫水。得白色塊狀固體。加入乙醚研磨此固體，過濾，30°C下真空干燥，得到白色粉末2.93 g，收率80.1%。
[0018]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例，并非對本發(fā)明做任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化，均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種普瑞巴林的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟: (1)合成5-甲基-2-己烯酸； (2)合成5-甲基-2-己烯酸乙酯； (3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯； (4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯； (5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種普瑞巴林的合成工藝，其特征在于:所述步驟(I)5-甲基-2-己酸的合成方法為，取30g丙二酸溶解在50ml無水吡啶中，冰鹽水水浴冷卻至0°C，將28ml新蒸的異戊醛在強烈攪拌下慢慢加入上述溶液中，30min滴加完畢，形成黃色漿狀物，移去冰鹽水浴，反應(yīng)混合物自然身至室溫，繼續(xù)攪拌12h，通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)混合物變?yōu)闊o色澄清溶液，加熱至60°C，保持5h，有C02氣體慢慢釋放，升溫至90°C，持續(xù)2h，待C02釋放完畢，將反應(yīng)混合物倒入10ml水中，分出上層有機相，溶于10ml乙酸乙酯中，有機相用140ml6.0mol/1鹽酸溶液和10ml水洗滌，加無水硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除乙酸乙酯，殘留物精餾，收集82°C，133pa餾分。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種普瑞巴林的合成工藝，其特征在于:所述步驟(2)中合成5-甲基-2-己烯酸乙酯的方法為:在100 ml三口瓶中，加入19 g化合物4、35 mL乙醇、0.7 mL濃硫酸，回流過夜，加入120ml水，用乙醚萃取，合并的乙醚溶液分別用飽和的碳酸氫鈉溶液、水洗滌，加無水Na2S04干燥。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種普瑞巴林的合成工藝，其特征在于:所述步驟(3)合成5-甲基-3-硝甲基己酸乙酯的方法為:在帶有磁力攪拌子的50 mL圓底燒瓶中，加入5 g化合物5、9 ml硝基甲烷、0.8 mLl，l，3，3-四甲基胍，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，真空脫除溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化，收集Rf0.26部分，真空脫除溶劑。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種普瑞巴林的合成工藝，其特征在于:所述步驟(4)合成5-甲基-3-氨甲基己酸己酯的方法為:5 g化合物6溶解在80 mL冰醋酸中，加入0.5 g質(zhì)量分數(shù)為10 %的Pd-C，在真空下用氮氣置換反應(yīng)液中的空氣，連續(xù)3次，然后連接上氫氣球，室溫下攪拌12 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，除去Pd — C催化劑，濃縮濾液，得黃褐色液體。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種普瑞巴林的合成工藝，其特征在于:所述步驟(5)合成5-甲基-3-氨甲基己酸的方法為:向上步制得的化合物7中加入6 mol/L的鹽酸80 mL，加熱回流4 h，真空脫水，80 g離子交換樹脂柱(Dowex 50WX8)，先用水洗脫，至流出液的pH為7.0，再用0.5 moll.1-1的氨水洗脫出所要產(chǎn)物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種普瑞巴林的合成工藝，本發(fā)明合成路線由異戊醛與丙二酸縮合，酯化，在四甲基胍催化下，與硝基甲烷進行Michael加成，采用質(zhì)量分數(shù)為10％的鈀一炭作催化劑在冰醋酸中還原氫化，不經(jīng)分離，直接在鹽酸溶液中水解得到外消旋體(±)—1，拆分得(S)—1。此方法原易得，反應(yīng)步驟少，工藝條件溫和，總收率為在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上有很大的提高。
【IPC分類】C07C229/08, C07C227/20
【公開號】CN105130832
【申請?zhí)枴緾N201510602324
【發(fā)明人】何金蓉
【申請人】成都艾比科生物科技有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月21日