4－甲氧基－3’－（2－噻吩甲?；?’－（2－噻吩）聯(lián)苯及其制備和應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及4 一甲氧基一 3' 一（2 -噻吩甲?；┮?4' 一（2 -噻吩）聯(lián)苯及其 制備和應用。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 聯(lián)苯類化合物作為重要化工原料及中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等領(lǐng)域有著廣泛的 應用。因此，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的聯(lián)苯類化合物，并研究其抗腫瘤的應用具有重要的理論意義和 實際應用價值。通常聯(lián)苯類化合物主要通過金屬催化劑存在下的偶聯(lián)反應合成，但分子內(nèi) 有噻吩及噻吩甲?；〈穆?lián)苯類化合物的合成還未見文獻報道。 (三）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0004] 式（II)所示的4 一甲氧基一 3' 一（2 -噻吩甲?；┮?4' 一（2 -噻吩）聯(lián)苯：
[0005]
[0006] 本發(fā)明還提供了式（II)所示的4 一甲氧基一 3' 一（2-噻吩甲酰基）一 4' 一 (2 -噻吩）聯(lián)苯的制備方法，所述方法如下：
[0007]將式⑴所示的0，y -不飽和酮化合物在惰性有機溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下， 在70~130°C溫度下攪拌反應2~25小時，反應結(jié)束后，反應液后處理制得式（II)所示的 4 一甲氧基一 3' 一（2-噻吩甲?；┮?4' 一（2-噻吩）聯(lián)苯；
[0008]
[0009] 所述式（I)所示的P，y -不飽和酮化合物與堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 : 0. 5~2. 0,優(yōu)選為1 :1~1. 2。
[0010] 所述的惰性有機溶劑選自取代苯類、醚類、腈類、酰胺類或亞砜類溶劑，優(yōu)選為下 列之一：甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，更優(yōu)選為二氧六環(huán) 或二甲基甲酰胺。
[0011] 所述的惰性有機溶劑的體積用量以式⑴所示的0，y -不飽和酮化合物的質(zhì)量 計為5~20mL/g。
[0012] 所述的堿性物質(zhì)為無機堿或有機堿；優(yōu)選為碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇鈉。
[0013] 本發(fā)明的反應溫度優(yōu)選90~130°C，更優(yōu)選90~110°C。
[0014] 反應時間優(yōu)選10~25小時，更優(yōu)選13~20小時。
[0015] 所述反應液后處理方法為：反應結(jié)束后，反應液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機 層，濃縮除去溶劑后剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚、二氯甲烷體積比2:1的混合溶劑為洗 脫劑，收集含有目標產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式（II)所示的4 一甲氧基一 3' 一（2 -噻吩甲酰基）一 4' 一（2 -噻吩）聯(lián)苯。
[0016] 本發(fā)明的原料式⑴所示的0，y -不飽和酮化合物可按以下方法制得：式 (III)所示的對甲氧基苯乙炔與式（IV)所示的2-乙酰基噻吩，在二甲基亞砜溶劑中，在叔 丁醇鉀的作用下，100°C溫度下反應1. 5~3小時，反應結(jié)束后反應液分離處理得到式（I) 所示的0，Y -不飽和酮化合物。
[0017] 反應式如下：
[0018]
[0019] 式（I)、（III)中的Me表示CH3，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的甲基的表達方式。
[0020] 所述式（III)所示的對甲氧基苯乙炔、式（IV)所示的2-乙?；绶浴⑹宥〈尖浀?物質(zhì)的量之比為1 :1~1. 5 :1~1. 5。
[0021] 所述二甲基亞砜的體積用量一般以式（III)所示的對甲氧基苯乙炔的質(zhì)量計為 5 ~50mL/g〇
[0022] 所述式（I)所示的0，Y -不飽和酮化合物的制備方法中，所述反應液分離處理 方法為：反應結(jié)束后，反應液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮除去溶劑后剩余物用 柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比10:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有目標產(chǎn)物的 洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式（I)所示的0Y -不飽和酮化合物。
[0023] 本發(fā)明提供的式（II)所示的4 一甲氧基一 3'一（2-噻吩甲?；┮?4'一（2 - 噻吩）聯(lián)苯具有抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
[0024] 進一步，所述式（II)所示的4 一甲氧基一 3' 一（2 -噻吩甲?；┮?4' 一（2 - 噻吩）聯(lián)苯可用于制備抗乳腺癌藥物。
[0025] 本發(fā)明的開發(fā)了結(jié)構(gòu)新穎的4 一甲氧基一 3' 一（2 -噻吩甲酰基）一 4' 一（2 - 噻吩）聯(lián)苯化合物的制備方法，該工藝反應條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè) 應用前景。本發(fā)明所提供的4 一甲氧基一 3'一（2-噻吩甲?；┮?4'一（2-噻吩）聯(lián) 苯化合物顯示一定的抗乳腺癌活性，為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎，具有較好的實用價值。 (四）【具體實施方式】
[0026] 下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。
[0027] 化合物⑴的制備
[0028] 在試管反應器中加入0. 2282g(l. 73mmol)對甲氧基苯乙炔， 0? 2263g(l. 79mmol)2-乙?；绶?，0? 2271g(2. 02mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在 100 °C 的 油浴中加熱1. 5h，反應結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層 析分離（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10:1，V :V)，得目標化合物0. 1019g，收率23 %。 M. p. 108-110°C
[0029]
[0030] 實施例1 :化合物（II)的制備
[0031] 在反應容器中加入0，y -不飽和酮（I) (0? 1834g，0. 7099mmol)，碳酸銫 (0.2796g，0.7967mmol)，在1，4-二氧六環(huán)（2mL)中混合，90°C油浴中攪拌反應13小時；反 應結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離（洗脫劑為石 油醚：二氯甲烷：=2:1，V:V)，收集R f值0. 3~0. 35的洗脫液，減壓蒸餾，干燥得到目標 化合物（II)，0? 0887g，收率為 66. 4%。
[0032] 4 NMR(500MHz，CDC13) S 7. 73 (dd，J = 8. 1，1. 8Hz，1H)，7. 69 (d，J = 1. 8Hz，1H)，7 .66-7. 63 (m, 2H),7. 60-7. 59 (m, 2H),7. 35 (dd, J = 3. 8, 0. 9Hz, 1H),7. 23 (dd, J = 5. 0, 0. 9Hz ,1H),7. 06-7. 05 (m, 1H),7. 02-6. 98 (m, 3H),6. 93 (dd, J = 5. 0, 3. 8Hz, 1H),3. 87 (s, 3H)
[0033]
[0034] 實施例2:
[0035] 將碳酸銫改為叔丁醇鉀（0. 0831g，0. 7405mmol)，其他操作同實施例1，得到目標 化合物（II)，0? 0806g，收率為60%。
[0036] 實施例3 :
[0037] 將碳酸銫改為甲醇鈉（0. 0404g，0. 7479mmol)，其他操作同實施例1，得到目標化 合物（II)，〇.〇734g，收率為 55%。
[0038] 實施例4 :
[0039] 將溶劑1，4 一二氧六環(huán)改為二甲基甲酰胺，其他操作同實施例1，得到目標化合物 (II-1)，0? 0774g，收率為 58 %。
[0040] 實施例5:
[0041] 將反應溫度降低到70°C，其他操作同實施例1，0. 02g，收率為15%。
[0042] 實施例6:
[0043] 將反應溫度升高到130°C，其他操作同實施例1，0. 0614g，收率為46%。
[0044] 實施例7 :
[0045] 將碳酸銫的量改為0. 1206g，0. 3702mmol，其他操作同實施例1，0. 0401g，收率為 30%〇
[0046] 實施例8 :
[0047] 將碳酸銫的量改為0.4824g，1. 4808mmol，其他操作同實施例1，0. 0721g，收率為 54%〇
[0048] 實施例9 :抗乳腺癌細胞MDA-MB-231生物活性測試
[0049] 體外抗乳腺癌細胞MDA-MB-231活性測試方法：MTT法
[0050] A原理：細胞通過線粒體水解酶將噻唑蘭（MTT)分解為不溶于水的藍紫色結(jié)晶并 沉積在細胞中，結(jié)晶物能被二甲基亞砜溶解，用酶聯(lián)免疫檢測儀在490nm波長處測定其光 吸收值，間接反映細胞的增殖情況和數(shù)量變化。
[0051] B細胞：乳腺癌細胞MDA-MB-231 (購自中國科學院上海生命科學院細胞庫）
[0052] C實驗步驟：
[0053] 1)樣品的準備：對于可溶樣品，每lmg用20 y L DMS0溶解，取2uL用1000 y L培 養(yǎng)液稀釋，使?jié)舛葹?00 y g/mL，再用培養(yǎng)液連續(xù)稀釋至使用濃度。
[0054] 2)細胞的培養(yǎng)
[0055] 2. 1)培養(yǎng)基的配制：每1000mL培養(yǎng)基中含80萬單位青霉素，l.Og鏈霉素，10%滅 活胎牛血清。
[0056] 2. 2)細胞的培養(yǎng)：將腫瘤細胞接種于培養(yǎng)基中，置37°C，5% 0)2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)， 3~5d傳代。
[0057] 3)測定樣品對腫瘤細胞生長的抑制作用
[0058] 將細胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培養(yǎng)基稀釋成1 X 105/mL，加到96孔細胞培 養(yǎng)板中，每孔l〇〇uL，置37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。接種24h后，加入用培養(yǎng)基稀釋的樣 品，每孔100 y L，每個濃度加3孔，置37°C，5% 0)2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，72h后在細胞培養(yǎng)孔中加 入5mg/mL的MTT，每孔10 y L，置37°C孵育4h，加入DMS0,每孔150 y L，用振蕩器振蕩，使甲 臢完全溶解，用酶標儀在570nm波長下比色。以同樣條件用不含樣品，含同樣濃度DMS0的 培養(yǎng)基培養(yǎng)的細胞作為對照，計算樣品對腫瘤細胞生長的半數(shù)致死濃度（IC 5。)，結(jié)果如表1 所示。
[0059] 以乳腺癌細胞MDA-MB-231為模型，以順鉑為陽性對照品，測定了實施例中制備的 聯(lián)苯化合物（II)樣品體外對乳腺癌細胞生長的抑制作用。結(jié)果顯示，化合物（II)對實驗 所用的乳腺癌細胞MDA-MB-231有一定的抑制作用（結(jié)果詳見表1)。
[0060] 表 1 化合物（II)對 MDA-MB-231 的 IC5。（ y M)
[0061]
【主權(quán)項】
1. 式（II)所示的4 一甲氧基一 3' 一（2-噻吩甲酰基）一 4' 一（2-噻吩）聯(lián)苯：2. 如權(quán)利要求1所述的式（II)所示的4 一甲氧基一 3'一（2-噻吩甲?；┮?4'一 (2 -噻吩）聯(lián)苯的制備方法，其特征在于所述方法為： 將式（I)所示的β，γ -不飽和酮化合物在惰性有機溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，在 70~130Γ溫度下攪拌反應2~25小時，反應結(jié)束后，反應液后處理制得式（II)所示的 4 一甲氧基一 3' 一（2-噻吩甲酰基）一 4' 一（2-噻吩）聯(lián)苯；〇：3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述式⑴所示的β，γ -不飽和酮化合物 與堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 :〇. 5~2. 0。4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的惰性有機溶劑為取代苯類、醚類、腈 類、酰胺類或亞砜類溶劑。5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的惰性有機溶劑為下列之一：甲苯、四氫 呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。6. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的堿性物質(zhì)為無機堿或有機堿。7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的堿性物質(zhì)為碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇 鈉。8. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述式⑴所示的β，γ -不飽和酮化合物 按以下方法制得：式（III)所示的對甲氧基苯乙炔與式（IV)所示的2-乙酰基噻吩，在二甲 基亞砜溶劑中，在叔丁醇鉀的作用下，l〇〇°C溫度下反應1. 5~3小時，反應結(jié)束后反應液分 離處理得到式（I)所示的β，γ -不飽和酮化合物；9. 如權(quán)利要求1所述的式（II)所示的4 一甲氧基一 3'一（2-噻吩甲?；┮?4'一 (2 -噻吩）聯(lián)苯在制備抗腫瘤藥物中的應用。10. 如權(quán)利要求9所述的應用，其特征在于所述的式（II)所示的4 一甲氧基一 3' 一 (2 -噻吩甲?；┮?4' 一（2 -噻吩）聯(lián)苯在制備抗乳腺癌藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(II)所示的4－甲氧基－3’－(2－噻吩甲?；?－4’－(2－噻吩)聯(lián)苯，并公開了其制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明提供的新化合物的制備方法工藝簡單，反應條件溫和，操作方便，成本低，產(chǎn)物具有抗腫瘤活性。
【IPC分類】C07D333/22, A61P15/14, A61P35/00
【公開號】CN105153111
【申請?zhí)枴緾N201510545892
【發(fā)明人】崔冬梅, 錢堃, 石巍, 李慶勇, 張辰
【申請人】浙江工業(yè)大學
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月28日