4-氟-3-甲基-苯基）-3-(2-甲基氮 丙啶-1-基）磺酰基-苯甲酰胺（6. 5g)。在0°C，向N-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(2-甲 基氮丙啶-1-基）磺酰基-苯甲酰胺（20011^，0.574111111〇1)中逐滴添加順 3(順3，于甲醇中， 8mL)。將混合物在20°C下攪拌過夜。將溶劑去除并且將所獲得的包含3-[ (2-氨基-1-甲 基-乙基）氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基）苯甲酰胺的殘余物（170mg)原樣使用 在下一步驟中。將3-[ (2-氨基-1-甲基-乙基）氨磺酰基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基） 苯甲酰胺（〇. 17g，0. 465mmol)和三乙胺（94mg)溶解于無水CH2Cl2(20mL)中并且在0°C逐 滴添加氯甲酸甲酯（〇. 5g，5. 29mmol)。添加 IN HCl(lOmL)，將有機層分離并且將該水層用 二氯甲烷（20mL)進行萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并且經(jīng)Na2SO 4干燥。將溶劑在真 空中去除并且將獲得的殘余物通過反相高效液相層析（洗脫液：在水中（0. 5% NH3H2O)的 CH3CN:從35%到65%，v/v)進行純化。在真空中濃縮相關(guān)部分并且將殘余水部分凍干至 干燥，產(chǎn)生化合物 l(70mg)。方法 A:Rt:5. 14min.m/z:424. 3(M+H)+精確質(zhì)量：423. 1。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 〇· 85 (d，J = 6. 5Hz，3H) 2. 24 (s，3H) 2. 80-2. 99 (m，2H) 3. 16-3. 3 2 (m, 1H) 3. 44 (s, 3H) 7. 05 (t, J = 5. 8Hz, 1H) 7. 14 (t, J = 9. 2Hz, 1H) 7. 51-7. 63 (m, 1H) 7. 63-7 .71 (m, 1H) 7. 71-7. 83 (m, 2H) 7. 99 (d, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 20 (d, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 36 (s, 1H) 10. 4 7(s, 1H) 〇
[0124] 將N-(4_氟-3-甲基-苯基）-3-(2-甲基氮丙啶-I-基）磺?；?苯甲酰胺 (0· 30g，0. 861mmol)、甲胺（0· 134g，4. 305mmol)以及三乙胺（0· 523g)溶解于無水 1, 4-二 噁烷（8mL)中。將該混合物在150°C下在高壓釜中在氬氣下攪拌30分鐘。將揮發(fā)物在真空中 去除并且將獲得的殘余物通過反相高效液相層析（洗脫液：在水中（0. 075% TFA)的CH3CN : 從15%到65%，v/v)進行純化。收集純的部分并且使用安伯萊特（Amberlite)IRA-9000H 陰離子交換樹脂調(diào)整至pH = 7。將樹脂過濾掉，在真空中濃縮濾液并且將殘余水層凍干至 干燥，產(chǎn)生化合物 2 (130mg)。方法 A :Rt: 4. 27min. m/z: 380. 3 (M+H)+ 精確質(zhì)量：379. 1。
[0126] 將N-(4_氟-3-甲基-苯基）-3-(2-甲基氮丙啶-1-基）磺?；?苯甲酰胺 (0. 35g，1.0mmol)、二甲胺鹽酸鹽（0. 41g，5. 025mmol)以及三乙胺（0. 61g)溶解于無水 1，4_二噁烷（8mL)中。將該混合物在150°C下在高壓釜中在氬氣下攪拌30min。將溶劑在 真空中去除并且將獲得的殘余物通過反相高效液相層析（洗脫液：在水中（0.075% TFA) 的01301^從20%到45%，7八）進行純化。收集純的部分并且使用安伯萊特1狀-900(0!1) 陰離子交換樹脂調(diào)整至PH = 7。將樹脂過濾掉，在真空中濃縮濾液并且將殘余水性物質(zhì)凍 干至干燥，產(chǎn)生化合物3。方法A :Rt: 4. 40min. m/z: 394. 3 (M+H)+精確質(zhì)量：393. 2。
[0128]將 2_ 氛基丙-1-醇（229mg，3. 05mmol)和 DIPEA (I. 063mL，6· 10mmol)的混合物溶 解于CH2Cl2(IOmL)中。在0°C，將3-[ (4-氟-3-甲基-苯基）氨甲?；鵠苯磺酰氯（lg， 3. 051mmol)分部分地添加并且將該混合物在0°C攪拌1小時。將該混合物用飽和檸檬酸 (IOmL)、飽和水性NaHCO 3 (IOmL)、鹽水進行洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。將該溶劑在真空中去除 并且將獲得的殘余物用叔丁基甲基醚（2x5mL)洗滌。將固體在水（IOmL)和乙腈（IOmL)中懸 浮并且將該溶液凍干至干燥，產(chǎn)生化合物4 (780mg)。方法A :Rt: 4. 90min. m/z: 367. 3 (M+H)+ 精確質(zhì)量：366. 1。1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm 〇· 90 (d, J = 6. 3Hz, 3H) 2. 26 (d, J = I. 5Hz ,3H) 3. 07-3. 20 (m, 2H) 3. 25-3. 32 (m, 1H) 4. 72 (t, J = 5. 5Hz, 1H) 7. 15 (t, J = 9. 3Hz, 1H) 7. 5 4-7. 64 (m, 1H) 7. 64-7. 72 (m, 2H) 7. 76 (t, J = 7. 9Hz, 1H) 8. 02 (d, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 19 (d, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 37 (s, 1H) 10. 48 (s, 1H)
[0130] 合成遵循程序S4(反應時間20小時而非3小時），用D-丙氨醇作為胺，加工W4。 DSC :(以 10 °C /min 從 30 °C 到 300 °C )，峰值：152 °C。方法 F ;Rt: 0· 83min. m/z: 384. 2 (M+NH4)+ 精確質(zhì)量：366. 1。
[0132] 合成遵循程序S4(反應時間20小時而非3小時），用L-丙氨醇作為胺，加工W4。 DSC :(以 10°C /min 從 30°C到 300°C )，峰值：152°C
[0133] 方法 F ;Rt:0. 83min.m/z:384· 1(M+NH4)+精確質(zhì)量：366. 1。
[0135] 向3_[ (4-氟-3-甲基-苯基）氨甲?；鵠苯磺酰氯（0· 20g，0· 60mmol)在 CH2Cl2(2mL)中的溶液里添加 DIPEA(0. 16g，1.21mm〇l)，隨后添加1-甲氧基丙烷-2-胺 (0. 05g，0. 60_〇1)。在15°C攪拌1小時后，將所得混合物用水（IOmL)進行稀釋。將有機層分 離，用IN HCl (5mL)、水性NaHCO3 (5mL)、鹽水（5mL)洗滌并且經(jīng)無水MgSO4干燥。將溶劑在真 空中去除，得到化合物5(12311^)。方法厶：財:5.381^11.111/2:381.3(]\1+!1) +精確質(zhì)量：380.1。 1H NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ ppm 0. 89 (d, J = 6. 8Hz, 3H) 2. 23 (s, 3H) 3. 04-3. 12 (m, 4H) 3. 16 ( dd, J = 9. 5, 5. 8Hz, 1H) 3. 30-3. 37 (m, 1H) 7. 13 (t, J = 9. 2Hz, 1H) 7. 52-7. 62 (m, 1H) 7. 61-7. 7 0 (m, 1H) 7. 73 (t, J = 7. 9Hz, 1H) 7. 83 (d, J = 6. 5Hz, 1H) 7. 99 (d, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 17 (d, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 35 (s, 1H) 10. 46 (s, 1H)
[0137] 向4-(叔-丁氧基羰基氨基）戊酸（2. 17g，9. 99mmol)、N-甲基甲胺鹽酸鹽（0. 82g， 10.0 Ommol)、EDC (2. 33g，15. Olmmol)、以及 HOBt (0· 68g，5. OOmmol)于 CH2Cl2 (30mL)中的 溶液里添加 DIPEA(3. 88g，30. 02mmol)。將所得混合物在15°C下攪拌2小時。將所得混 合物用水（4〇11^)稀釋，將有機層分離，用謂！1(：1(1〇1^)、水性似!10) 3(2〇1^)、鹽水（2〇1^) 洗滌并且經(jīng)無水MgSO4干燥。將溶劑在真空中去除，得到叔丁基N-[4-(二甲氨基）-1-甲 基-4-氧代-丁基]氨基甲酸酯（LOOg)。向叔丁基N-[4-(二甲氨基）-1-甲基-4-氧 代-丁基]氨基甲酸酯（1.00g，4.09mm 〇l)于CH2Cl2(30mL)的溶液中添加 TFA(30mL)。將所 得混合物在15°C攬摔2小時。將該反應混合物進行濃縮并且將獲得的含有4-氨基-N, N-二 甲基-戊酰胺的TFA鹽的殘余物直接使用在下一步驟中。在0°C，向4-氨基-N，N-二甲 基-戊酰胺的TFA鹽（0· 77g)和3-[ (4-氟-3-甲基-苯基）氨甲酰基]苯磺酰氯（0· 98g， 2. 99mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液里添加 DIPEA(1. 16g，9. OOmmol)。將所得混合物在 15°攪拌1小時。將所得混合物用IN HCl(15mL)、水性NaHC03(15mL)、鹽水（15mL)洗滌并 且經(jīng)無水MgSO4干燥。將殘余物通過硅膠柱層析（梯度洗脫液=EtOAc/石油醚從0/100至 70/0)進行純化。收集產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生化合物6(0. 62g)。方法A :Rt:5. 18min. m/z:436. 3(M+H)+精確質(zhì)量：435. 2。1HnmrGOOMHz, DMS0-d6) δ ppm 〇· 94(d, J = 6. 5Hz, 3H )I. 40-1. 59 (m, 2H) 2. 00-2. 16 (m, 2H) 2. 25 (s, 3H) 2. 73 (s, 3H) 2. 78 (s, 3H) 3. 15-3. 28 (m, 1H) 7 .15 (t, J = 9. 2Hz, 1H) 7. 55-7. 64 (m, 1H) 7. 65-7. 84 (m, 3H) 7. 99 (d, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 20 (d, J =7. 8Hz, 1H) 8. 36 (s, 1H) 10. 49 (s, 1H)
[0139] 向4-(叔-丁氧基羰基氨基）戊酸（I. 08g，4. 97mmol)、甲胺鹽酸鹽（0. 68g， 10.00臟〇1)40〇(1.168,7.47臟〇1)、以及!1(?以0.348,2.50臟〇1)于〇1 2(：12(2011^)中的溶液 里添加 DIPEA(1. 94g，15. Olmmol)。將所得混合物在15°C攪拌2小時并且然后用水（40mL) 進行稀釋。將有機層分離，用IN HCl (IOmL)、水性NaHCO3 (20mL)、鹽水（20mL)洗滌并且經(jīng)無 水MgSO4干燥。將溶劑在真空中去除，得到叔丁基N-[l-甲基-4-(甲氨基）-4-氧代-丁 基]氨基甲酸酯（I. 〇〇g)。向叔丁基N-[l-甲基-4-(甲氨基）-4-氧代-丁基]氨基甲酸 酯（0· 50g，2. 17mmol)于CH2Cl2(20mL)的溶液中添加 TFA(20mL)。將所得混合物在15°C攪拌 2小時。將該反應混合物進行濃縮并且將獲得的殘余物直接用于下一步驟。在0°C，向以上 獲得的殘余物和3-[(4_氟-3-甲基-苯基）氨甲酰基]苯磺酰氯（0.718g，2.71mmol)于 CH2Cl2(12mL)的溶液里添加 DIPEA(0. 84g，6. 51mmol)。將所得混合物在15°C攪拌1小時并 且然后用IN HCl(15mL)、水性NaHC03(15mL)、鹽水（15mL)洗滌并且經(jīng)無水MgSO4干燥。將 溶劑從真空中去除之后，將獲得的殘余物通過硅膠柱層析（梯度洗脫液=EtOAc/石油醚從 0/100至100/0)進行純化。收集產(chǎn)物部分并且將溶劑在真空中去除，得到化合物7 (0. 33g)。 方法 A :Rt:4. 98min.m/z:422· 3(M+H)+精確質(zhì)量：42L 2。
[0141] 在0 °C，向4-氨基戊酸甲酯（0. 17g，1.0 Ommol)和3_[ (4-氟-3-甲基-苯基） 氨甲酰基]苯磺酰氯（〇.33g，LOOmmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液里添加 DIPEA(0.26g， 2. 02mmol)。將所得混合物在15°C下攪拌1小時。將所得混合物用IN HCl(5mL)、水性 NaHC03(5mL)、鹽水（5mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥并且將揮發(fā)物在真空中去除。將獲得的 殘余物通過硅膠柱層析（梯度洗脫液=EtOAc/石油醚從0/100至58/42)進行純化。收 集產(chǎn)物部分并且將溶劑在真空中去除，得到化合物8(0. 18g)。方法B ;Rt:4. 24min.m/ z: 423. 3 (M+H)+精確質(zhì)量：422. 1。1H NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ ppm 〇· 88 (d, J = 6. 8Hz, 3H )I. 46-1. 66 (m, 2H) 2. 12-2. 34 (m, 5H) 3. 14-3. 29 (m, 1H) 3. 53 (s, 3H) 7. 15 (t, J = 9. 3Hz, 1H) 7. 56-7. 64 (m, 1H) 7. 66-7. 72 (m, 1H) 7. 72-7. 82 (m, 2H) 7. 99 (d, J = 8. 0Hz, 1H) 8. 21 (d, J = 8. 0Hz, 1H) 8. 36 (t, J=L 5Hz, 1H) 10. 48 (s, 1H)
[0143] 將N- (4-氟-3-甲基-苯基）-3- (2-甲基氮丙啶-I-基）磺?；?苯甲酰胺（3g， 19. lmmol)溶解在NH3/MeOH(4mL)中。將該混合物在0°C攪拌8小時。將溶劑在真空中去 除并且將獲得的包含3-[ (2-氨基-1-甲基-乙基）氨磺?；鵠-N-(4-氟-3-甲基-苯 基）苯甲酰胺的殘余物不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。將3-[ (2-氨基-1-甲基-乙基） 氨磺?；鵠-N_(4-氟-3-甲基-苯基）苯甲酰胺（200mg，0.491mmol)和乙酰氯（77.3mg， 0. 985mmol)溶解于二氯甲烷（3mL)中。在0°C逐滴添加 DIPEA(212mg，1.64mmol)。將該 混合物在25°C攪拌8小時。將混合物用飽和檸檬酸（IOmL)、飽和水性NaHCO 3 (IOmL)以及 鹽水進行洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑在真空中去除并且將獲得的粗制品通過制備型 高效液相層析（柱丄111^ 150*30臟*511，流動相：0^~于水（0.5%順4!10)3)中從36%至 66%)進行純化。收集純的部分并且將揮發(fā)物在真空中去除，產(chǎn)生化合物9 (200mg)。方法 A :Rt: 4. 92min. m/z: 408. 3 (M+H)+ 精確質(zhì)量：407. 1。
[0144]
[0145] 將3-[(4_氟-3-甲基-苯基）氨甲酰基]苯磺酰氯（400mg，I. 22mmol)和3-氨 基丁腈（l〇2mg，1.22mmol)溶解在CH2Cl2(4mL)中。在(TC逐滴添加 DIPEA。將混合物在 25°C攪拌8小時并且接下來用飽和檸檬酸（IOmL)、飽和水性NaHCO3(IOmL)以及鹽水進行 洗滌。經(jīng)Na 2SO4干燥后，將溶劑在真空中去除并且將獲得的粗制品通