過制備型高效液相 層析（柱：Luna 150*30mm*5u，流動(dòng)相：CH3CN 于水（0· 5 % NH4HCO3)中從 38 % 至 68 % )進(jìn) 行純化。在真空中濃縮相關(guān)部分并且將殘余水層凍干至干燥，產(chǎn)生化合物10 (300mg)。方 法 A :Rt: 5. 22min. m/z: 376. 3 (M+H)+精確質(zhì)量：375. 1。1H NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ ppm 0. 98(d, J = 6. 8Hz, 3H) 2. 26 (d, J = I. 3Hz, 3H) 2. 62 (dd, J = 16. 8, 5. 8Hz, 1H) 2. 71 (dd, J =16. 6, 5. 3Hz, 1H) 3. 45-3. 55 (m, 1H) 7. 16 (t, J = 9. 3Hz, 1H) 7. 56-7. 62 (m, 1H) 7. 68 (dd, J =6. 8, 2. 3Hz, 1H) 7. 78 (t, J = 8. 0Hz, 1H) 8. 00-8. 07 (m, 1H) 8. 16-8. 28 (m, 2H) 8. 38 (t, J = 1. 5Hz, 1H) 10. 49(s, 1H) 〇
[0146] 將外消旋混合物10分離為對(duì)映異構(gòu)體IOa (方法F ;Rt :0. 90min. m/z :376. 2 (M+H)+ 精確質(zhì)量：375. I)和 IOb(方法 F ;Rt:0. 90min.m/z:376. 1 (M+H)+精確質(zhì)量：375. 1，通過 制備型 SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x250mm)，流動(dòng)相：C02,具有 0· 4 % iPrNH2 的 MeOH)。SFC ;柱：AD-H(diacel)250mm χ4· 6mm，流速：5ml/min ;流動(dòng)相：35% MeOH(包含 0. 2 % iPrNH2)保持4. OOmin，直至Imin內(nèi)達(dá)到50 %并且在50 %保持2. 00分鐘；溫度：40 °C。 Rt:IOa(I. 7min)，IOb(2. 3min)。
[0147] 化合物IOa的替代合成：
[0149] 將化合物4a(lg，2. 73mmol)溶解于二氯甲燒（50mL)中，并且添加二異丙基乙胺 (941 μ L，5. 46mmol)。將這一混合物在冰浴中冷卻并且攪拌20分鐘。然后緩慢地并且經(jīng)30 分鐘逐滴添加在二氯甲烷（25mL)中的甲磺酰氯（317yL，4. 09mmol)。繼續(xù)冷卻，持續(xù)另一 個(gè)30分鐘。將混合物用水（75mL)淬滅并且分離這些層并將水層用二氯甲烷（2x75mL)進(jìn) 行萃取。將合并的有機(jī)物用HCL(lM，75mL)和NaHCO 3(飽和，IOmL)洗滌。將合并的有機(jī)物 在Na2SO4上干燥，過濾并且在真空中濃縮。將所獲得的殘余物使用從庚烷到EtOAc (100:0至 0:100)的梯度洗脫通過硅膠柱層析純化，產(chǎn)生呈白色粉末的[(2R)-2-[[3-[(4-氟-3-甲 基-苯基）氨甲?；鵠苯基]磺酰氨基]丙基]甲磺酸鹽（916mg)。將氰化鈉（33. lmg， 67mmol)懸浮在DMS0(5mL)中，并且將其加溫至40°C。逐滴添加[(2R)-2-[[3-[(4-氟-3-甲 基-苯基）氨甲酰基]苯基]磺酰氨基]丙基]甲磺酸鹽（100mg，0. 22mmol)在DMS0(5mL) 中的溶液。在1小時(shí)后將該溶液冷卻至室溫并且然后添加水（12mL)。將所得混合物使用乙 醚（2X15mL)進(jìn)行萃取。將合并的萃取物在MgSO 4上干燥，過濾并且在真空中濃縮。所獲得 的殘余物使用從庚烷到EtOAc (100:0到0:100)的梯度洗脫通過硅膠柱層析純化。在真空 中將合并的部分進(jìn)行濃縮，并且在55°C在真空烘箱中干燥24小時(shí)，產(chǎn)生呈白色粉末的化合 物 10a(21. 4mg)。
[0150] 3-「（4-氟-3-甲基-苯基）氨甲?；?苯磺酰氯的合成:
[0151] 在IL多頸燒瓶中，將3-(氯磺?；┍郊柞Ｂ龋?2.4g，135.6mm〇l)溶解在干甲 苯（250mL)中。將該混合物用頂置式攪拌器進(jìn)行攪拌（240rpm)并且在氮?dú)饬飨率箿睾突?流。經(jīng)由一個(gè)注射栗以2mL/分鐘的流速逐滴添加溶解于干甲苯（IOOmL)中的4-氟-3-甲 基苯胺（15. 4g，123. 3mmol)。添加完成后，將反應(yīng)再加熱30分鐘，然后緩慢冷卻至室溫。在 60rpm攪拌過夜后將該反應(yīng)混合物用冰浴冷卻并添加二異丙基醚（IOOmL)。將沉淀過濾出， 用二異丙基醚研磨并且在真空烘箱中干燥，產(chǎn)生一種固體（30. 9g)。將固體從甲苯（200mL) 中重結(jié)晶，產(chǎn)生3-[(4_氟-3-甲基-苯基）氨甲酰基]苯磺酰氯（22. 9g)。
[0153] 合成遵循程序S1，用（S)-(+)_2-氨基-3-甲基-1-丁醇作為胺，加工W1。方法G; Rt: I. 66min. m/z: 395. 0 (M+H)+ 精確質(zhì)量：394. 1。1H NMR (400MHz, DMS0-d6) ppm 0· 73 (d, J = 6. 8Hz, 3H), 0. 76 (d, J = 6. 8Hz, 3H), I. 77-1. 91 (m, 1H), 2. 25 (d, J=L 8Hz, 3H), 2. 93-3. 06 ( m, 1H), 3. 10-3. 26 (m, 2H), 4. 49 (t, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 14 (t, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 56-7. 63 (m, 1H), 7. 68 (dd, J = 7. 3, 2. 4Hz, 1H), 7. 73 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 97-8. 0 3 (m, 1H), 8. 13-8. 20 (m, 1H), 8. 37 (t, J=L 7Hz, 1H), 10. 44 (s, 1H)
[0155] 合成遵循程序SI,用（S)-(+)_2-氨基-I-戊醇作為胺，加工Wl。方法F; Rt: 0· 94min. m/z: 412. 2 (M+NH4)+ 精確質(zhì)量：394. 1。
[0157] 合成遵循程序S1，用3-氨基-3-甲基丙-1-醇作為胺，加工W2。方法F ; Rt:0. 85min.m/z:381. 1(M+H)+精確質(zhì)量：380. 1。
[0159] 合成遵循程序S1，用2-氨基-2-甲基-1-丙醇作為胺，加工W1。方 法 F ;Rt: 0· 88min. m/z: 398. I (M+NH4)+ 精確質(zhì)量：380. 1。1H NMR(400MHz, DMS〇-d6) δ ppm I. 03 (s, 6H), 2. 25 (d, J = I. 8Hz, 3H), 3. 21 (d, J = 5. 7Hz, 2H), 4. 77 (t, J =5. 8Hz, 1H), 7. 14(t, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 46 (s, 1H), 7. 56-7. 63 (m, 1H), 7. 68 (dd ,J = 7. 2, 2. 3Hz, 1H), 7. 73 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 8. 00-8. 06 (m, 1H), 8. 16 (dt, J = 7. 8, I. 3Hz, 1H), 8. 39 (t, J=L 7Hz, 1H), 10. 44 (s, 1H)
[0161] 合成遵循程序S2，用3_氨基-3-甲基-I-丁醇作為胺，加工W3。方法F ; Rt: 0· 90min. m/z: 412. 2 (M+NH4)+ 精確質(zhì)量：394. 1。
[0162] 1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm L 28 (s，6H)，1. 75 (t，J = 5. 8Hz，2H)，2. 07 (t，J = 4. 5Hz, 1H), 2. 30 (d, J=L 8Hz, 3H), 3. 85 (td, J = 5. 8, 4. 5Hz, 2H), 6. 10 (s, 1H), 7. 01 (t, J = 8. 9Hz, 1H), 7. 37-7. 44 (m, 1H), 7. 53 (dd, J = 6. 5, 2. 5Hz, 1H), 7. 61 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 99- 8. 12 (m, 2H), 8. 15 (s, 1H), 8. 37 (t, J=L 7Hz, 1H)
[0164] 合成遵循程序S4,用3-氨基-3-甲基-I-丁炔作為胺，加工W4。方法F ; Rt: 1.0 lmin. m/z :392. 3 (M+NH4)+精確質(zhì)量：374. 1。
[0166] 合成遵循程序S2,用4-氨基-N，N-二甲基-丁酰胺鹽酸鹽作為胺，加工W3。方 法 F ;Rt:0. 87min. m/z:422. 2(M+H)+精確質(zhì)量：421. 2。1HnmrGOOMHz,氯仿-d) δ ppm I. 74-1. 82 (m, 2H) 2. 29 (d, J = 2. 0Hz, 3H) 2. 31-2. 37 (m, 2H) 2. 85 (s, 3H) 2. 94 (s, 3H) 3. 04-3 .10 (m, 2H) 5. 70 (t, J = 5. 5Hz, 1H) 6. 99 (t, J = 9. 0Hz, 1H) 7. 43-7. 50 (m, 1H) 7. 58 (dd, J = 6. 7, 2. 5Hz, 1H) 7. 63 (t, J = 7. 8Hz, 1H) 8. 02 (ddd, J = 7. 8, I. 8, I. 5Hz, 1H) 8. 17 (ddd, J = 7. 9, I. 8, I. 5Hz, 1H) 8. 37 (t, J=L 8Hz, 1H) 8. 80 (bs, 1H)
[0168] 合成遵循程序S4 (反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)，而非3小時(shí)），用N_[ (2R) -2-氨基 丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯鹽酸鹽作為胺，加工W4。方法F ;Rt:l. 06min.m/ z :466. 2 (M+H)+精確質(zhì)量：465. 2。
[0169] 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 0.86 (d，J = 6· 6Hz，3H)，1.34 (s，9H)，2.26 (d，J =I. 8Hz, 3H), 2. 71-3. 02 (m, 2H), 3. 17-3. 33 (m, 1H), 6. 30-6. 93 (m, 1H), 7. 14 (t, J = 9. IHzj 1H), 7. 57-7. 65 (m, 1H), 7. 66-7. 74 (m, 2H), 7. 76 (t, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 98-8. 08 (m, 1H), 8. 16 -8. 27 (m, 1H)，8. 39 (s, 1H)，10. 46 (s, 1H)。
[0171] 合成遵循程序S4 (反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)，而非3小時(shí)），用N_[ (2S) -2-氨基 丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯鹽酸鹽作為胺，加工W4。方法F ;Rt:l. 06min.m/ z: 466. 2 (M+H)+ 精確質(zhì)量：465. 2
[0173] 將化合物18 (203mg)溶解在二氯甲烷（5mL)并且然后添加 HCl (6M在iPrOH中） (726 μ L)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)并且接下來在減壓下進(jìn)行濃縮。將獲得的油 溶解在二氯甲烷（5mL)中。添加二異丙基乙胺（309以1^，1.79臟〇1)，接著添加氯甲酸甲 酯（52yL、().67mm 〇l)。將所得混合物攪拌1小時(shí)并且接下來原樣注射在二氧化硅短柱 上，并且使用快速層析（梯度洗脫：Et OAc-庚烷0:100到100:0)純化。將這些部分在減 壓下濃縮，并且將獲得的殘余物在55°C在真空下干燥20小時(shí)，產(chǎn)生呈白色粉末的化合物 la。方法 F ;Rt:0. 89min.m/z:441. 3(M+NH4)+精確質(zhì)量：423. 1。1H NMR(400 MHz, DMS〇-d6) δ ppm 〇· 84-0. 89 (m，3H)，2· 25 (d，J = I. 8Hz，3H)，2· 78-2. 99 (m，2H)，3· 19-3. 29 (m，1H)，3 .44 (s, 3H), 7. 02 (t, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 14 (t, J = 9. 1Hz, 1H), 7. 55-7. 63 (m, 1H), 7. 68 (dd ,J = 6. 8, 2. 4Hz, 1H), 7. 71-7. 82 (m, 2H), 7. 92-8. 08 (m, 1H), 8. 15-8. 23 (m, 1H), 8. 36 (t, J = I. 7Hz, 1H), 10. 45(s, 1H)。
[0175] 以代替化合物18的化合物19開始，如針對(duì)la描述的類似地制備化合物lb。方法 F ;Rt: 0· 89min. m/z: 424. I (M+H)+ 精確質(zhì)量：423. 1。
[0176]
[0177] 將二異丙基乙胺（92 μ L，0. 54mmol)添加到化合物2 (52mg)于二氯甲燒（5mL)中 的溶液里，然后添加氯甲酸甲酯（15. 5 μ L，0. 2mmol)。將所得混合物攪拌1小時(shí)。加工W4。 方法 F ;Rt:0. 95min. m/z:455. I (M+NH4)+精確質(zhì)量：437. 1。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 0. 76-1. 05 (m, 3H), 2. 17-2. 31 (m, 3H), 2. 61-2. 79 (m, 3H), 2. 95-3. 21 (m, 2H), 3. 40-3. 55 (m, 4 Η), 7. 14 (t, J = 9. 1Hz, 1H), 7. 56-7. 64 (m, 1H), 7. 68 (dd, J = 6. 9, 2. 3Hz, 1H), 7. 71-7. 91 (m, 2H)，7. 93-8. 01 (m, 1H)，8. 14-8. 24 (m, 1H)，8. 34 (t, J = I. 5Hz, 1H)，10. 45 (s, 1H)。
[0179] 合成遵循程序S4,用6-氨基-2-甲基-2-庚醇作為胺，加工W4。方法F ; Rt:0. 99min.m/z:454. 2(M+NH4)+精確質(zhì)量：436. 2。
[0180] 外消旋化合物21被分離為對(duì)映異構(gòu)體21a和21b，通過制備型SFC(固定相： Chiralpak Diacel AD 30x250mm)，流動(dòng)相：C02，具有 0.4% iPrMy9 MeOH)，SFC :柱：AD-H 250mm χ4· 6mm，流速：5ml/min，流動(dòng)相：25 % MeOH(包含 0· 2 % iPrNH2)保持 4min，在 Imin 后增加到 50%，在 50%下保持 2min，溫度：40°C Rt:21a(l. 9min ;(方法 G ;Rt:l. 76min.m/ ζ:437· 1(M+H)+精確質(zhì)量：436. 2)) ;21b(2. 6min ;(方法G ;Rt:l. 76min.m/z:437. 0(M+H) + 精 確質(zhì)量：436. 2))。1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm 〇· 90 (d, J = 6. 6Hz,