一種制備高純度氯沙坦的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及醫(yī)藥化工領域，具體設及一種制備高純度氯沙坦的方法。 技術背景
[0002] 氯沙坦鐘化osartanPotassium)是一種口服有效的特異性的血管緊張素II(ATI) 受體提起括抗劑，用于治療高血壓。氯沙坦為其游離態(tài)或前一步中間體，化學名（2-下 基-4-氯-1-[2' - (1H-四氮挫-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-咪挫-5基}甲醇。其與 氨氧化鐘等含鐘的的鹽或堿反應既可W得到氯沙坦鐘。
[0003] 用高純度氯沙坦，更易得到質(zhì)量較好的氯沙坦鐘，氯沙坦在合成過程中受反應條 件的影響，在反應過程及溶液狀態(tài)下易產(chǎn)生聚合物等雜質(zhì)，后續(xù)精制一次可W達到純度97% 的氯沙坦。而要得到純度大于99%的氯沙坦，文獻報道，均為氯沙坦制備得到氯沙坦鐘后， 用酸游離得到氯沙坦，雖然同樣可W提高氯沙坦質(zhì)量，但工序復雜，損耗較大，沒有競爭力， 也沒有實際生產(chǎn)意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備高純度氯沙坦的方法，該方法包括W下步驟： 1) 氯沙坦粗品加入有機溶劑，或有機溶劑和水的混合溶劑，升溫至20-80°C攬拌； 2) 將上述體系降溫或加入水后降溫，或蒸出部分溶劑后降溫至0-5°C使物料析出、過 濾、烘干得到氯沙坦。
[000引所述步驟1)中所用的有機溶劑選自四氨巧喃、下酬、丙酬、甲醇或其任意之一與 水混合溶劑。
[000引所述步驟1)中所用的有機溶劑的量與投入氯沙坦粗品的比例為1. 0~10. 0ml/g、 優(yōu)選為2.0~6.Oml/g、更優(yōu)選為3.0~5.0ml/g;所述混合溶劑中水的量與氯沙坦粗品的比 例為0. 1~2. 0ml/g、優(yōu)選為0. 1~1.Oml/g、更優(yōu)選為0. 2~0. 5ml/g。
[0007] 所述步驟1)中升溫的溫度范圍優(yōu)選為40~70°C、更優(yōu)選為50-70°C。
[000引步驟1)中升溫攬拌的時間為1~20小時，優(yōu)選1~5小時，更優(yōu)選1. 5-3小時。
[0009] 所述步驟2)中其中加水后降溫，加入水的體積為有機溶劑體積的19W50% (V%)。
[0010] 所述步驟2)中蒸出溶劑體積為：蒸至剩余溶劑的體積與氯沙坦粗品質(zhì)量的比例 為 1. 0~6. 0ml/g。
[0011] 氯沙坦粗品的制備：所述氯沙坦粗品可由聯(lián)苯漠化物和咪挫醒進行縮合反應，加 入還原劑棚氨化鋼或棚氨化鐘還原，結(jié)晶過濾、干燥得到式1所示化合物，式1所示化合物 與疊氮鋼反應，經(jīng)過提取、游離得到式2所示化合物，即氯沙坦粗品。反應式如下：
〇 本發(fā)明提供的方法得到的氯沙坦，純度高，單雜可W降低至0. 2%，甚至至0. 1%W下，純 度可W達到99. 5%，用該方法，成本較低，精制收率高，同時本發(fā)明的方法操作極其簡單、環(huán) 境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0012] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步闡述，但是運些實例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。
[001引粗品制備例： 第一步：依次加入甲苯200ml，聯(lián)苯漠化物45g，咪挫醒30g，四下基漠化錠0. 5g;加入 氨氧化鋼水溶液室溫下反應至原料反應完全，分層、洗涂。有機層加入還原劑還原，加水析 晶、過濾、烘干、得到式1所示化合物。
[0014]第二步：依次加入甲苯150ml;投入式1所示化合物43g，催化劑，疊氮鋼30g，反 應，反應結(jié)束，用氨氧化鋼水溶液提取產(chǎn)物，加入亞硝酸鋼、乙酸乙醋滴加鹽酸至pH至3-5， 過濾，濾餅用水洗涂得到待精制氯沙坦粗品(純度95%-98%)。
[001引實施例1 : 250mis口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦粗品，加入甲醇150ml;然后升溫至 60°C，攬拌1小時，降溫至：TC，攬拌析晶2小時，過濾，烘干得到高純度氯沙坦，收率90%，純 度 99. 4%，單雜 0. 20/0。
[001引實施例2: 250ml= 口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦粗品，加入丙酬150ml;然后升溫至 60°C，攬拌1小時，降溫至：TC，攬拌析晶2小時，過濾，烘干得到高純度氯沙坦，收率94%，純 度 99. 5%，單雜 0. 150/0。
[0017]實施例3: 500ml= 口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦粗品，加入丙酬250ml;然后升溫至 60°C，攬拌1小時，降溫至：TC，攬拌析晶2小時，過濾，烘干得到高純度氯沙坦，收率91%，純 度 99. 6%，單雜 0. 1〇/〇。
[001引實施例4: 250mis口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦粗品，加入THF150ml;然后升溫 至50°C，攬拌1小時，加入水60ml，降溫至：rC，攬拌析晶2小時，過濾，烘干得到高純度氯沙 坦，收率90%，純度99. 6%，單雜0. 1%。
[001引 實施例5: 250ml= 口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦粗品，加入丙酬150ml;水10ml，然 后升溫至60°C，攬拌1小時，降溫至：TC，攬拌析晶2小時，過濾，烘干得到高純度氯沙坦，收 率 95%,純度 99. 4%，單雜 0. 20/0。
[0020] 實施例6 500mis口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦粗品，加入THF300ml;然后升溫至 50°C，攬拌1小時，加入水150ml，降溫至Sr，攬拌析晶2小時，過濾，烘干得到高純度氯沙 坦，收率90%，純度99. 6%，單雜0. 1%。
[00川 實施例7 500mis口瓶中加入50g上述路線得到的氯沙坦粗品，加入甲醇400ml;然后升溫至 60°C，溶清，控制溫度《60°C，減壓蒸出200ml甲醇，降溫至：3°C，攬拌析晶2小時，過濾，烘 干得到高純度氯沙坦，收率90%，純度99. 4%，單雜0. 1%。
【主權(quán)項】
1. 一種制備高純度氯沙坦的方法，其特征在于該方法包括以下步驟： 1) 氯沙坦粗品加入有機溶劑，或有機溶劑和水的混合溶劑，升溫至20-80°C攪拌； 2) 將上述體系降溫或加入水后降溫，或蒸出部分溶劑后降溫至0-5°C使物料析出、過 濾、烘干得到氯沙坦； 其中步驟1)中所用的有機溶劑選自選自四氫呋喃、丁酮、丙酮、甲醇或其任意之一與 水混合溶劑。2. 如權(quán)利要求1所述的制備高純度氯沙坦的方法，其特征在于步驟1)中所用的有機 溶劑的量與氯沙坦粗品的比例為I. 〇~l〇. 〇ml/g，優(yōu)選為2. 0~6.Oml/g、更優(yōu)選為3. 0~5.O ml/g〇3. 如權(quán)利要求1所述的制備高純度氯沙坦的方法，其特征在于步驟1)中所述混合溶劑 中水的量與氯沙坦粗品的比例為〇. 1~2. 0ml/g，優(yōu)選為0. 1~1ml/g，更優(yōu)選為0. 2~0. 5ml/ g°4. 如權(quán)利要求1中所述的制備高純度氯沙坦的方法，其特征在于步驟1)中升溫至 40-70°C;升溫攪拌的時間為1~5小時。5. 如權(quán)利要求4中所述的制備高純度氯沙坦的方法，其特征在于步驟1)中升溫至 50-70°C;升溫攪拌的時間為1. 5-3小時。6. 如權(quán)利要求1中所述的制備高純度氯沙坦的方法，其特征在于所述步驟2)中所述加 水后降溫，加入水的體積為有機溶劑體積的1%~50% (v%)。7. 如權(quán)利要求1中所述的制備高純度氯沙坦的方法，其特征在于所述步驟2)中蒸出溶 劑體積為：蒸至剩余溶劑的體積與氯沙坦粗品質(zhì)量的比例為I. 〇~6. 0ml/g。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備高純度氯沙坦的方法，該方法包括以下步驟：1）氯沙坦粗品加入有機溶劑，或有機溶劑和水的混合溶劑，升溫至20-80℃攪拌；2）將上述體系降溫或加入水后降溫，或蒸出部分溶劑后降溫至0-5℃使物料析出、過濾、烘干得到氯沙坦；其中步驟1)中所用的有機溶劑選自四氫呋喃、丁酮、丙酮、甲醇或其任意之一與水混合溶劑。本發(fā)明提供的方法得到的氯沙坦，純度高，單雜可以降低至0.2%，甚至0.1%以下，純度可以達到99.5%，用該方法，成本較低，精制收率高，同時本發(fā)明的方法操作極其簡單、環(huán)境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D403/10
【公開號】CN105198863
【申請?zhí)枴緾N201510720158
【發(fā)明人】張靄文, 董鵬, 王松青, 關啟俊
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2015年10月30日