一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝的制作方法
【專利說明】一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工
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技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種格列齊特的中間體的合成工藝，特別關(guān)于一種2-甲酰胺環(huán)己酮的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]格列齊特是第二代磺脲類降血糖藥，作用較強(qiáng)，其機(jī)理是選擇性地作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌。通過胰島素受體作用機(jī)制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進(jìn)肌肉對葡萄糖的利用，并能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病變。
[0003]現(xiàn)有的格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮合成工藝采用乙酸乙酯作反應(yīng)溶劑，無水條件下與尿素及環(huán)己酮經(jīng)縮合、蒸餾、水析結(jié)晶、過濾、干燥而得。其主要存在收率低，產(chǎn)品副產(chǎn)物多，質(zhì)量差等等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本部分的目的在于概述本發(fā)明的實(shí)施例的一些方面以及簡要介紹一些較佳實(shí)施例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發(fā)明名稱中可能會做些簡化或省略以避免使本部分、說明書摘要和發(fā)明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略不能用于限制本發(fā)明的范圍。
[0005]鑒于上述現(xiàn)有格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮合成工藝中存在的問題，提出了本發(fā)明。
[0006]因此，本發(fā)明的目的是提供一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝，該合成收率從原有的82%提高到90%左右，產(chǎn)品質(zhì)量也明顯提高，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案:一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝，包括如下步驟:
[0008](I)在反應(yīng)瓶中加入二甲苯和尿素，再加入催化劑四異丙基氧鈦，控制反應(yīng)溫度在-30 0C至-20 0C，然后滴加環(huán)己酮，滴加時(shí)間約2小時(shí)，環(huán)己酮滴加完畢后，保持溫度在-20至-15°C 16個(gè)小時(shí)，通過薄層檢測反應(yīng)終點(diǎn)；
[0009](2)在檢測到反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度在20°C以下，往反應(yīng)瓶中加入一定量的水，攪拌30分鐘后，再靜置I小時(shí)，然后分去水層，再用水萃取兩次；
[0010](3)減壓回收二甲苯至干，加入各8倍量的95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，_5°C至0°C下保溫I小時(shí)后，過濾，濾餅減壓干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮。
[0011]作為本發(fā)明所述可提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝的一種優(yōu)選方案，其中所述步驟(I)中的四異丙基氧鈦、環(huán)己酮之間的摩爾比為1:20，另外整個(gè)生產(chǎn)過程中尿素過量。
[0012]作為本發(fā)明所述可提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝的一種優(yōu)選方案，其中步驟(3)中，所述減壓回收和減壓干燥中的壓力為-0.09mpa。
[0013]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
[0014]1、廣品反應(yīng)收率尚，從82%提尚到90%左右；
[0015]2、產(chǎn)品質(zhì)量高，副產(chǎn)物少，高效液相檢測主峰前雜質(zhì)減少；
[0016]3、產(chǎn)品成本降低，產(chǎn)品每公斤降低原料成本15.8元。
【具體實(shí)施方式】
[0017]為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】做詳細(xì)的說明。
[0018]在下面的描述中闡述了很多具體細(xì)節(jié)以便于充分理解本發(fā)明，但是本發(fā)明還可以采用其他不同于在此描述的其它方式來實(shí)施，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不違背本發(fā)明內(nèi)涵的情況下做類似推廣，因此本發(fā)明不受下面公開的具體實(shí)施例的限制。
[0019]其次，此處所稱的“一個(gè)實(shí)施例”或“實(shí)施例”是指可包含于本發(fā)明至少一個(gè)實(shí)現(xiàn)方式中的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性。在本說明書中不同地方出現(xiàn)的“在一個(gè)實(shí)施例中”并非均指同一個(gè)實(shí)施例，也不是單獨(dú)的或選擇性的與其他實(shí)施例互相排斥的實(shí)施例。
[0020]實(shí)施例1
[0021]在反應(yīng)瓶中加入二甲苯和過量尿素，并加入環(huán)己酮摩爾量4.5%的新型催化劑四異丙基氧鈦，控制反應(yīng)溫度在-20 °C下，滴加環(huán)己酮，滴加時(shí)間約2小時(shí)，完畢，-20 0C至_15°C保溫16小時(shí)，通過薄層檢測控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度在20°C以下，加入一定量的水，攪拌30分鐘，靜置I小時(shí)，分去水層后，再用水萃取二次，完畢。減壓回收二甲苯至干，加入95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，-5°C至0°C下保溫I小時(shí)后，過濾，濾餅減壓至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮，收率89.05%。
[0022]實(shí)施例2
[0023]在反應(yīng)瓶中加入二甲苯和過量尿素，并加入環(huán)己酮摩爾量5%的新型催化劑四異丙基氧鈦，控制反應(yīng)溫度在_20°C下，滴加環(huán)己酮，滴加時(shí)間約2小時(shí)，完畢，-20°C至-15°C保溫16小時(shí)，通過薄層檢測控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度在20°C以下，加入一定量的水，攪拌30分鐘，靜置I小時(shí)，分去水層后，再用水萃取二次，完畢。減壓回收二甲苯至干，加入95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，_5°C至0°C下保溫I小時(shí)后，過濾，濾餅減壓至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮，收率90.44%。
[0024]實(shí)施例3
[0025]在反應(yīng)瓶中加入二甲苯和過量尿素，并加入環(huán)己酮摩爾量5.5%的新型催化劑四異丙基氧鈦，控制反應(yīng)溫度在-20 °C下，滴加環(huán)己酮，滴加時(shí)間約2小時(shí)，完畢，-20 0C至_15°C保溫16小時(shí)，通過薄層檢測控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度在20°C以下，加入一定量的水，攪拌30分鐘，靜置I小時(shí)，分去水層后，再用水萃取二次，完畢。減壓回收二甲苯至干，加入95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，-5°C至0°C下保溫I小時(shí)后，過濾，濾餅減壓至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮，收率90.25%。
[0026]當(dāng)然，該方法的中間體合成生產(chǎn)過程的其他步驟不做改變，且測試表明:實(shí)施例1?3得到的格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮質(zhì)量符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，最終產(chǎn)品格列齊特符合中國藥典2010版標(biāo)準(zhǔn)
[0027]應(yīng)說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝，其特征在于:包括如下步驟: (1)在反應(yīng)瓶中加入二甲苯和尿素，再加入催化劑四異丙基氧鈦，控制反應(yīng)溫度在-30 0C至-20 0C，然后滴加環(huán)己酮，滴加時(shí)間約2小時(shí)，環(huán)己酮滴加完畢后，保持溫度在-20°C至-15°C 16個(gè)小時(shí)，通過薄層檢測反應(yīng)終點(diǎn)； (2)在檢測到反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度在20°C以下，往反應(yīng)瓶中加入一定量的水，攪拌30分鐘后，再靜置I小時(shí)，然后分去水層，再用水萃取兩次； (3)減壓回收二甲苯至干，加入各8倍量的95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，-5°C至0°C下保溫I小時(shí)后，過濾，濾餅減壓干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝，其特征在于:所述步驟(I)中的四異丙基氧鈦、環(huán)己酮之間的摩爾比為1:20，另外整個(gè)生產(chǎn)過程中尿素過量。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝，其特征在于:步驟(3)中，所述減壓回收和減壓干燥中的壓力為-0.09mpa。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環(huán)己酮收率的合成工藝，其在原有工藝的基礎(chǔ)上，通過在反應(yīng)體系中加入新型催化劑四異丙基氧鈦，在提高產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，合成收率從現(xiàn)有82％提高到90％，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
【IPC分類】C07C235/82, C07C231/10
【公開號】CN105218394
【申請?zhí)枴緾N201510549540
【發(fā)明人】趙小泉, 朱家伍, 張 杰
【申請人】江蘇瑞克醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年8月31日