一種制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種索拉非尼中間體制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-氯-2-吡啶甲酸甲酯是制備抗癌藥物索拉非尼的重要中間體。文獻(xiàn)報(bào)道的合成 方法一般用2-吡啶甲酸與氯化亞砜在DMF或溴化鈉催化下，在有溶劑或無(wú)溶劑存在的情況 下回流生成4-氯-2-吡啶甲酰氯鹽酸鹽后再與甲醇反應(yīng)生成目的物，如下式所示：
但是在反應(yīng)過(guò)程中氯化亞砜分解產(chǎn)生的二氧化硫會(huì)氧化吡啶甲酸中的氮原子形成氧 化物，如下式所示：
該氧化物可以介導(dǎo)生成多種雜質(zhì)。部分雜質(zhì)難以與4-氯-2-吡啶甲酸甲酯分離從而 帶入以后的反應(yīng)步驟直至最終產(chǎn)品中，影響產(chǎn)品純度和顏色。所以在合成4-氯-2-吡啶甲 酸甲酯過(guò)程中應(yīng)該盡量避免氮氧化物的生成。為此我們將2-吡啶甲酸制成鹽酸鹽之后再 進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)2-吡啶甲酸的鹽酸鹽在反應(yīng)體系中溶解度太低需要非常長(zhǎng)的時(shí)間才 能完全反應(yīng)。
[0003] 后來(lái)我們將2-吡啶甲酸先制成2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽再進(jìn)行氯代反應(yīng)，雖然 2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽溶解度也比較差但是能在可以接受的時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，并且先進(jìn)行 酯化沒(méi)有影響定位基的定位效果，并不改變氯取代的位置。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要避免在制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯過(guò)程中2-吡啶甲酸形成氧化產(chǎn)物介 導(dǎo)多種雜質(zhì)的情況發(fā)生，得到高純度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。
[0005] 在研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，2-吡啶甲酸只需要部分酯化就可以達(dá)到滿(mǎn)意的效果，并且可 能由于原料為混合物，2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽互相助溶提高了溶解 度，反應(yīng)時(shí)間較采用完全酯化的2-吡啶甲酸有較大縮短。在此公開(kāi)一種使用2-吡啶甲酸 鹽酸鹽與2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的混合物制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，反應(yīng)方程 式如下式所示。

[0006] 更具體的技術(shù)方案： 一種制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，包括如下步驟： 第1步、在催化劑的存在下，2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽混合物與氯 化亞砜進(jìn)行氯代反應(yīng)； 第2步、在氯代反應(yīng)結(jié)束后，混合物與甲醇反應(yīng)生成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。
[0007] 上述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，所述的第1步中，2-吡啶甲酸甲酯 鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽混合物中的2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽所占的質(zhì)量比60~95%。
[0008] 上述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，所述的第1步中，2-吡啶甲酸甲酯 鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽混合物是通過(guò)以2-吡啶甲酸和甲醇在氯化亞砜的存在下進(jìn)行 部分酯化并生成鹽酸鹽的方法而制備得到。
[0009] 上述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，氯代反應(yīng)中，氯化亞砜與混合物的 質(zhì)量比2~5 :1 ;氯代反應(yīng)時(shí)間是6~20h。
[0010] 上述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，酯化反應(yīng)中，溶劑為甲苯，甲醇與混 合物的質(zhì)量比為1~2 :1。
[0011] 上述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法中，所述的第1步中，催化劑選自溴化 鈉或者DMF。
[0012] 有益效果 本發(fā)明公開(kāi)的合成方法合成的4-氯-2-啦啶甲酸甲酯純度高。Organic Process Research & Development 2002，盡777-781等文獻(xiàn)報(bào)道由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯制備的 索拉非尼中間體N-甲基4-氯-2-吡啶甲酰胺熔點(diǎn)為40°C，由本發(fā)明方法制得4-氯-2-吡 啶甲酸甲酯合成N-甲基4-氯-2-吡啶甲酰胺熔點(diǎn)可達(dá)55°C，有利于中間體的烘干等操作， 再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)制備索拉非尼，外觀由淡黃色改觀到白色，液相純度99. 9%以上，明顯提高 了產(chǎn)品質(zhì)量。
[0013]
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1 1、2_吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物的制備：將140g甲醇降溫至 〇°C，滴加30g氯化亞砜，滴加完畢后投入30g2-吡啶甲酸，逐漸升溫至20°C反應(yīng)2h，然后回 流反應(yīng)5h，降溫至0°C，抽濾，50°C烘干后得到白色結(jié)晶38g，HPLC2-吡啶甲酸甲酯約占60%， 收率高于90%。
[0015] 2、使用2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物制備4-氯-2-吡啶 甲酸甲酯：向150g氯化亞砜中投入2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物 38g和溴化鈉3g，緩慢升溫至回流，然后保持回流16h。氯代完成后降溫到40°C，加入200g 甲苯，減壓蒸除氯化亞砜，降溫到l〇°C，滴加50g甲醇后回流2h。然后降溫減壓蒸干甲醇， 再降溫至0°C，抽濾，濾餅用甲苯洗滌后懸浮在KTC水中加入碳酸鈉，析出淺黃色固體。該 固體抽濾后用水重結(jié)晶，室溫鼓風(fēng)干燥18h，得到白色針狀結(jié)晶25g。
[0016] 收率約 67%。熔點(diǎn) 41~43°C ;MS :Μ+Η172· 0 ;H-NMR : δ 4. 029 (S，3H)，δ 7. 50 (d， 1Η)，δ8·147 (s，lH)，δ8·65 (d，lH)〇
[0017] 按照 Organic Process Research & Development 20〇2，6，777_781 方法制備下 步中間體N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺為白色，熔點(diǎn)55~56°C。
[0018] 實(shí)施例2 與實(shí)施例1的區(qū)別在于：2_吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物是直接 由試劑級(jí)藥品混合得到。其中2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽所占的質(zhì)量比分別是60%、70%、80%、 95%，和上述反應(yīng)參數(shù)皆相同。
[0019] 氯化、酯化的步驟：向150g氯化亞砜中投入2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲 酯鹽酸鹽混合物30g和溴化鈉5g，緩慢升溫至回流，然后保持回流12h。氯代完成后降溫到 35°C，加入ISOg甲苯，減壓蒸除氯化亞砜，降溫到5°C，滴加60g甲醇后回流3h。然后降溫 減壓蒸干甲醇，再降溫至〇°C，抽濾，濾餅用甲苯洗滌后懸浮在KTC水中加入碳酸鈉，析出 淺黃色固體。該固體抽濾后用水重結(jié)晶，室溫鼓風(fēng)干燥18h，得到白色針狀結(jié)晶，經(jīng)結(jié)構(gòu)確證 與目標(biāo)化合物相同。
[0020] 在不同混合比的情況下，得到產(chǎn)物的收率情況如下表所示： 對(duì)照例1
1、2_吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽制備：將200g甲醇降溫至(TC，滴加50g氯化亞砜，滴加完畢 后投入40g2-吡啶甲酸，逐漸升溫至20°C反應(yīng)2h，回流8h，降溫至0°C，再次滴加30g氯化 亞砜，逐漸升溫至回流后回流反應(yīng)8h，抽濾，50°C烘干后得到白色結(jié)晶38. 5g，HPLC95. 2%， 收率90. 9%。
[0021] 2、使用2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯：向150g氯化亞砜 中投入2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽38g和溴化鈉3g，緩慢升溫至回流，然后保持回流16h。氯 代完成后降溫到40°C，加入200g甲苯，減壓蒸除氯化亞砜，降溫至(TC，抽濾，濾餅用甲苯洗 滌后懸浮在l〇°C水中逐漸加入碳酸鈉析出固體。該固體抽濾后用水重結(jié)晶，室溫鼓風(fēng)干燥 18h，得到白色針狀結(jié)晶24g。收率57. 9%。熔點(diǎn)41~43°C。
[0022] 按照 Organic Process Research & Development 20〇2，6，777_781 方法制備下 步中間體N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺為白色，熔點(diǎn)55~57°C。
[0023] 通過(guò)實(shí)施例1與對(duì)照例1相比可以看出，在采用相同的氯化反應(yīng)時(shí)間時(shí)，采用本發(fā) 明提供的混合物氯化、酯代方式可以顯著提高反應(yīng)速度，反應(yīng)得到的產(chǎn)物純度好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下步驟： 第1步、在催化劑的存在下，2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽混合物與氯 化亞砜進(jìn)行氯代反應(yīng)； 第2步、在氯代反應(yīng)結(jié)束后，混合物與甲醇反應(yīng)生成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所述的第 1步中，2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽混合物中的2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽 所占的質(zhì)量比60~95%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所述的第 1步中，2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽混合物是通過(guò)以2-吡啶甲酸和甲醇 在氯化亞砜的存在下進(jìn)行部分酯化并生成鹽酸鹽的方法而制備得到。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：氯代反應(yīng) 中，氯化亞砜與混合物的質(zhì)量比2~5 :1 ;氯代反應(yīng)時(shí)間是6~20h。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：酯化反應(yīng) 中，溶劑為甲苯，甲醇與混合物的質(zhì)量比為1~2 :1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所述的第 1步中，催化劑選自溴化鈉或者DMF。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法。該方法包括如下步驟：第1步、在催化劑的存在下，2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽和2-吡啶甲酸鹽酸鹽混合物與氯化亞砜進(jìn)行氯代反應(yīng)；第2步、在氯代反應(yīng)結(jié)束后，混合物與甲醇反應(yīng)生成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。由該方法制得的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯純度更高，使用該方法制備的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯再合成N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的熔點(diǎn)可以達(dá)到55℃；再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)制備索拉非尼，外觀由淡黃色改觀到白色，液相純度99.9%以上，明顯提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
【IPC分類(lèi)】C07D213/803, C07D213/79
【公開(kāi)號(hào)】CN105218436
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510682342
【發(fā)明人】劉浩, 孟德勇, 王寅, 趙會(huì)清, 李躍東
【申請(qǐng)人】濟(jì)南誠(chéng)匯雙達(dá)化工有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月6日
【申請(qǐng)日】2015年10月21日