一種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢西丁酸（Cefoxitin acid)，化學(xué)名為（6R, 7S)-3_氨甲酰氧甲基-7-甲氧 基-8-氧代-7- (2- (2-噻唑基）乙酰胺基）-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸。頭孢西丁酸是美國(guó)MercK公司研制的半合成頭霉素類抗生素，其鈉鹽頭孢西丁鈉抗菌 譜均衡，且對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。當(dāng)前抗生素存在比較嚴(yán)重的濫用現(xiàn)象，使得抗生素的耐 藥性逐漸增高，細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性已經(jīng)對(duì)β -內(nèi)酰胺類抗生素構(gòu)成嚴(yán)重威脅。β -內(nèi)酰胺 酶作用下水解開環(huán)是這類抗生素失活的主要原因。頭孢西丁作為第二代頭孢菌素，因其對(duì) β-內(nèi)酰胺酶具有極高的穩(wěn)定性，再次引起了人們的重視?，F(xiàn)有的技術(shù)中使用甲醇鈉和次氯 酸叔丁酯、液氮等危險(xiǎn)物料，不僅造成頭孢西丁酸成本高，生產(chǎn)過程復(fù)雜，最終產(chǎn)品收率低， 還導(dǎo)致環(huán)境污染嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品純度高、環(huán)保的抗菌藥物頭 孢西丁酸的合成方法，以解決上述【背景技術(shù)】中提出的問題。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0005] -種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，以7-氨基頭孢烷酸為原料，用弱堿性溶 液將其溶解，再向弱堿性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化試劑，在7位上引入甲氧基，進(jìn) 行醚化反應(yīng)，其中甲氧化試劑與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為1-2:1，醚化反應(yīng)結(jié)束后，濾 出醚化酶；再將固化酶加入料液中進(jìn)行水解，水解結(jié)束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，開 始滴入2-噻吩乙酰基化試劑反應(yīng)，2-噻吩乙?；噭┡c7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為 1. 2-1. 6:1 ;反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中滴入節(jié)星二醋酸鹽水溶液，析出晶體，得到化合物I ;化 合物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0006]
[0007] 化合物I與氨甲氧酰化試劑作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢 西丁酸。
[0008] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：弱堿性溶液是碳酸氫鈉溶液，甲氧化試劑為甲醇。
[0009] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：醚化反應(yīng)溫度為20_30°C，醚化反應(yīng)時(shí)間為l_2h。
[0010] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：水解溫度為20-30°C，水解時(shí)間為0. 5-0. 8h。
[0011] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：固化酶采用去乙酰基酶。
[0012] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：2_噻吩乙酰基化試劑采用2-噻吩乙酰氯。
[0013] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：氨甲氧?；噭┎捎寐然酋．惽杷狨?。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0015] 本發(fā)明對(duì)甲氧頭孢類抗生素具有劃時(shí)代的意義，該反應(yīng)條件溫和，不再使用甲醇 鈉和次氯酸叔丁酯、液氮等危險(xiǎn)物料，合成過程簡(jiǎn)單，易于實(shí)施，有效的提高了收率，縮短了 生產(chǎn)的步驟，大大降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品純度，大大降低了能耗，減少?gòu)U水產(chǎn)生量，適 合進(jìn)行大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0016] 圖1是本發(fā)明的反應(yīng)流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述， 顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的 實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都 屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0018] 實(shí)施例1
[0019] 請(qǐng)參閱圖1，本發(fā)明實(shí)施例中，一種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，以7-氨基頭 孢烷酸為原料，使用碳酸氫鈉溶液將其溶解，在弱堿性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7 位上引入甲氧基，進(jìn)行醚化反應(yīng)，其中甲醇與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為1:1，醚化反應(yīng)溫 度為30°C，醚化反應(yīng)時(shí)間為lh，醚化反應(yīng)結(jié)束后，濾出醚化酶；再將去乙酰基酶加入料液中 進(jìn)行水解，水解溫度為30°C，水解時(shí)間為0. 5h，水解結(jié)束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，開 始滴入2-噻吩乙酰氯反應(yīng)，2-噻吩乙酰氯與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為I. 2:1 ;反應(yīng)結(jié) 束，向反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸鹽水溶液，析出晶體，得到化合物I?；衔颕與氯磺酰異氰 酸酯作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢西丁酸。
[0020] 化合物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0022] 實(shí)施例2
[0023] 本發(fā)明實(shí)施例中，一種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，以7-氨基頭孢烷酸為 原料，使用碳酸氫鈉溶液將其溶解，在弱堿性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7位上引 入甲氧基，進(jìn)行醚化反應(yīng)，其中甲醇與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為2:1，醚化反應(yīng)溫度為 25°C，醚化反應(yīng)時(shí)間為2h，醚化反應(yīng)結(jié)束后，濾出醚化酶；再將去乙酰基酶加入料液中進(jìn)行 水解，水解溫度為25°C，水解時(shí)間為0. 8h，水解結(jié)束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，開始滴 入2-噻吩乙酰氯反應(yīng)，2-噻吩乙酰氯與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為1. 6:1 ;反應(yīng)結(jié)束，向 反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸鹽水溶液，析出晶體，得到化合物I?；衔颕與氯磺酰異氰酸酯 作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢西丁酸?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)如式（I)所示。
[0024] 實(shí)施例3
[0025] 本發(fā)明實(shí)施例中，一種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，以7-氨基頭孢烷酸為原 料，使用碳酸氫鈉溶液將其溶解，在弱堿性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7位上引入 甲氧基，進(jìn)行醚化反應(yīng)，其中甲醇與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為1. 5:1，醚化反應(yīng)溫度為 20°C，醚化反應(yīng)時(shí)間為I. 5h，醚化反應(yīng)結(jié)束后，濾出醚化酶；再將去乙?；讣尤肓弦褐羞M(jìn) 行水解，水解溫度為20°C，水解時(shí)間為0. 7h，水解結(jié)束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，開始 滴入2-噻吩乙酰氯反應(yīng)，2-噻吩乙酰氯與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為1. 4:1 ;反應(yīng)結(jié)束， 向反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸鹽水溶液，析出晶體，得到化合物I?；衔颕與氯磺酰異氰酸 酯作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢西丁酸。化合物的結(jié)構(gòu)如式⑴所 不。
[0026] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在 不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論 從哪一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán) 利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有 變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
[0027] 此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包 含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng) 將說明書作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以理解的其他實(shí)施方式。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，以7-氨基頭孢烷酸為原料，用 弱堿性溶液將其溶解，再向弱堿性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化試劑，在7位上引入甲 氧基，進(jìn)行醚化反應(yīng)，其中甲氧化試劑與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為1-2:1，醚化反應(yīng)結(jié)束 后，濾出醚化酶；再將固化酶加入料液中進(jìn)行水解，水解結(jié)束后，向溶液中加入乙酸乙酯后， 開始滴入2-噻吩乙酰基化試劑反應(yīng)，2-噻吩乙酰基化試劑與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為 1. 2-1. 6:1 ;反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中滴入節(jié)星二醋酸鹽水溶液，析出晶體，得到化合物I;化 合物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：化合物I與氨甲氧?；噭┳饔?，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢西丁 酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，弱堿性溶液 是碳酸氫鈉溶液，甲氧化試劑為甲醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，醚化反應(yīng)溫 度為20-30°C，醚化反應(yīng)時(shí)間為l_2h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，水解溫度為 20-30 °C，水解時(shí)間為 0? 5-0. 8h。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，固化酶采用 去乙醜基酶。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，2-噻吩乙酰 基化試劑米用2_噻吩乙醜氣。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，其特征在于，氨甲氧酰化 試劑采用氯磺酰異氰酸酯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗菌藥物頭孢西丁酸的合成方法，以7-氨基頭孢烷酸為原料，用弱堿性溶液將其溶解，再向弱堿性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化試劑，進(jìn)行醚化反應(yīng)，醚化反應(yīng)結(jié)束后，濾出醚化酶；再將固化酶加入料液中進(jìn)行水解，水解結(jié)束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，開始滴入2-噻吩乙?；噭┓磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中滴入芐星二醋酸鹽水溶液，析出晶體，得到化合物I；化合物I與氨甲氧?；噭┳饔茫诨衔颕的3位引入氨甲酰甲氧基，得到頭孢西丁酸。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，合成過程簡(jiǎn)單，易于實(shí)施，有效的提高收率，縮短生產(chǎn)步驟，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品純度，降低能耗，減少?gòu)U水產(chǎn)生量，適合進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501/04, C07D501/57
【公開號(hào)】CN105218563
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510740693
【發(fā)明人】梁建中, 朱昌凡, 盧祖強(qiáng)
【申請(qǐng)人】四川清山綠水實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請(qǐng)日】2015年11月2日