卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物中間體構(gòu)型轉(zhuǎn)換的方法，特別涉及卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡培他濱(Capecitabine，商品名:希羅達)，化學名為5’-脫氧_5_氟_N_[(戊氧基)羰基]胞啶，是瑞士羅氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前體藥物，1998年4月獲美國FDA批準上市。我國已批準進口該產(chǎn)品，臨床用于晚期乳腺癌，結(jié)腸癌、直腸癌以及其它實體瘤的治療?？ㄅ嗨麨I是一種對腫瘤細胞具有選擇性作用的口服細胞毒性制劑，其本身無細胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸腺磷酸化酶在腫瘤所在部位發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而極大地降低了 5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害，對輔助治療以及轉(zhuǎn)移性腫瘤具有較好的療效和較強的安全性?？ㄅ嗨麨I與多西他賽聯(lián)合用于治療蒽環(huán)類抗生素化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，亦可單獨用于治療對紫杉醇和一種包括蒽環(huán)類抗生素化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幫瑫r不能再使用蒽環(huán)類抗生素治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
[0003]在現(xiàn)在的合成技術(shù)中，卡培他濱的合成方法很多，通常為兩個結(jié)構(gòu)片段的鏈接，1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖是其中的一個關(guān)鍵中間體，I, 2，3-三乙酰氧基_5_脫氧-D-核糖中存在α、β兩種異構(gòu)體，其中β異構(gòu)體為藥用構(gòu)型，目前生產(chǎn)工藝和文獻報道的制備方法，如果將兩種異構(gòu)體分離，則需要很高的成本。而且大量的α構(gòu)型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖被浪費。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種能工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖構(gòu)型轉(zhuǎn)換的方法。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是:卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，即1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖構(gòu)型轉(zhuǎn)換的方法，其包括如下步驟:
[0006](I)將含有α構(gòu)型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脫氧-D-核糖溶解在有機溶劑中，攪拌均勻，將溶液降溫到-?ο?10°C ；
[0007](2)向溶液中滴加酸，-10?10°C保溫反應一段時間；
[0008](3)向反應完畢的前述溶液中加入水溶液，多次分層萃取收集有機層，將最后收集的有機層溶液進行脫色、干燥、濃縮得到粗品，經(jīng)有機溶劑精制后得到純品的β構(gòu)型的I, 2, 3- 二乙醜氧基-5-脫氧-D-核糖。
[0009]本發(fā)明的一優(yōu)選技術(shù)方案，在步驟(I)中，所述溶劑為二氯甲烷、醋酐或吡啶中的一種或兩種以上的混合溶劑。所述溶液溫度優(yōu)選為-10?4°C，進一步優(yōu)選為-5?0°C。
[0010]本發(fā)明的一優(yōu)選技術(shù)方案，在步驟(2)中，所述酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一種或幾種。所述反應一段時間為0.5-6小時，優(yōu)選為1.5-2.5小時。
[0011]本發(fā)明的一優(yōu)選技術(shù)方案，在步驟(3)中，所述多次分層萃取為:用酸調(diào)節(jié)pH，分層收集有機層，再加水，并用堿調(diào)節(jié)PH，分層收集有機層。本步驟所述酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一種或幾種，調(diào)節(jié)的PH在1-5之間，優(yōu)選為pH在2-3之間；本步驟所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰或三乙胺，調(diào)節(jié)的pH在7-12之間，優(yōu)選為pH在8-9之間。
[0012]本發(fā)明的一優(yōu)選技術(shù)方案，在步驟(3)中，所述用于精制的有機溶劑為異丙醇、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己燒、乙醇等中的一種或多種混合溶劑。
[0013]本發(fā)明中，步驟(2)中α構(gòu)型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脫氧-D-核糖和滴加的酸的重量比為1:0.3-0.8，優(yōu)選范圍是1:0.5-0.6，其中酸優(yōu)選為濃硫酸。
[0014]本發(fā)明中，1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖中間體的合成方法是以D-核糖為原料經(jīng)過碘化或溴化再氫化制備得到5-脫氧核糖，最后與醋苷反應生成產(chǎn)物(Shimma N, Umeda I, Arasaki M.The design and synthesis of anew tumor-selectivefluoropyrimidine carbamate, capecitabine B10rg MedChem, 2000,8(7): 1697-1706)。當然，還可以是現(xiàn)有技術(shù)公開的其他的制備方法得到的?，F(xiàn)有技術(shù)方法制備得到的1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖存在α、β兩種異構(gòu)體，但大部分以α構(gòu)型的形式存在。
[0015]本發(fā)明提高了 1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖β型異構(gòu)體產(chǎn)品的收率，提高原料使用效率和生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本和消耗，達到綠色環(huán)保高效的生產(chǎn)目標。
[0016]此外，本發(fā)明的反應條件溫和，后處理簡單，易于工業(yè)化應用。
【具體實施方式】
[0017]為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說明書的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見的。
[0018]實施例1:
[0019]向10重量份含有大量α構(gòu)型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脫氧-D-核糖的濃縮物中加入100重量份二氯甲烷、7.7重量份醋酐和2.3重量份的吡啶，攪拌下降溫至-5?0°C，緩慢滴加5.9重量份濃硫酸，滴畢后，-5?0°C保溫反應2小時。反應結(jié)束后，加水30重量份，攪拌，靜置分層，收集有機層。在攪拌狀態(tài)下，向有機層加入30重量份水，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH在2-3之間，攪拌20分鐘后，靜置分層，收集有機層。在攪拌狀態(tài)下，再向有機層加入30重量份水，并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH在8-9之間，收集有機層。向有機層中加入1.2重量份活性炭、4重量份無水硫酸鈉干燥脫色。抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮至干，加入25重量份異丙醇溶解降溫至O?5°C析晶，過濾得到β構(gòu)型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖6.6重量份。
[0020]實施例2:
[0021]向8.8重量份含有大量α構(gòu)型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脫氧-D-核糖的濃縮物中加入90重量份二氯甲烷、7.4重量份醋酐和2.1重量份的吡啶，攪拌下降溫至-5?0°C，緩慢滴加5.5重量份濃硫酸，滴畢后，-5?0°C保溫反應2小時。反應結(jié)束后，加水30重量份，攪拌，靜置分層，收集有機層。在攪拌狀態(tài)下，向有機層加入30重量份水，并用濃硫酸調(diào)節(jié)pH在2-3之間，攪拌20分鐘后，靜置分層，收集有機層。在攪拌狀態(tài)下，再向有機層加入30重量份水，并用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH在8-9之間，收集有機層。向有機層中加入1.1重量份活性炭、4重量份無水硫酸鈉干燥脫色。抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮至干，加入20重量份異丙醚溶解降溫至O?5°C析晶，過濾得到β構(gòu)型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖4.6重量份。
[0022]實施例3:
[0023]向12.3重量份含有大量α構(gòu)型的1，2，3_三乙酰氧基_5_脫氧-D-核糖的濃縮物中加入120重量份二氯甲烷、7.8重量份醋酐和2.4重量份的吡啶，攪拌下降溫至-5?O0C，緩慢滴加6.0重量份濃硫酸，滴畢后，-5?0°C保溫反應2小時。反應結(jié)束后，加水40重量份，攪拌，靜置分層，收集有機層。在攪拌狀態(tài)下，向有機層加入40重量份水，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH在2-3之間，攪拌20分鐘后，靜置分層，收集有機層。在攪拌狀態(tài)下，再向有機層加入40重量份水，并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH在8-9之間，收集有機層。向有機層中加入1.4重量份活性炭、5重量份無水硫酸鈉干燥脫色。抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮至干，加入30重量份異丙醇溶解降溫至O?5°C析晶，過濾得到β構(gòu)型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖8.6重量份。
[0024]上述實例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人是能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，其包括如下步驟: (1)將含有α構(gòu)型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖溶解在有機溶劑中，攪拌均勻，將溶液降溫到-10?10C ； (2)向溶液中滴加酸，-10?10°C保溫反應一段時間； (3)向反應完畢的前述溶液中加入水溶液，多次分層萃取收集有機層，將最后收集的有機層溶液進行脫色、干燥、濃縮得到粗品，經(jīng)有機溶劑精制后得到純品的β構(gòu)型的I,2, 3- 二乙醜氧基-5-脫氧-D-核糖。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，在步驟(I)中，所述溶劑為二氯甲烷、醋酐或吡啶中的一種或兩種以上的混合溶劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，在步驟(I)中，所述溶液溫度為-10?4°c。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，在步驟(2)中，α構(gòu)型的1，2，3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖和加入的酸的重量比為1:0.3-0.8。5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述反應時間為0.5-6小時。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述多次分層萃取為:用酸調(diào)節(jié)ΡΗ，分層收集有機層，再加水，并用堿調(diào)節(jié)pH，分層收集有機層。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，所述酸調(diào)節(jié)的pH在1-5之間。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，所述堿調(diào)節(jié)的pH在7-12之間。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述用于精制的有機溶劑為異丙醇、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、乙醇等中的一種或幾種混合。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種卡培他濱中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)換方法，其包括步驟：將含有α構(gòu)型的1,2,3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖溶解在有機溶劑中，攪拌均勻，將溶液降溫到-10～20℃；向溶液中滴加酸，-10～20℃保溫反應一段時間；最后分層萃取，經(jīng)過干燥、濃縮精制后得到純品的β構(gòu)型的1,2,3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖。本發(fā)明提高了1,2,3-三乙酰氧基-5-脫氧-D-核糖β型異構(gòu)體產(chǎn)品的收率，提高原料使用效率和生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本和消耗，達到綠色環(huán)保高效的生產(chǎn)目標。
【IPC分類】C07H1/06, C07H13/06
【公開號】CN105218599
【申請?zhí)枴緾N201510382603
【發(fā)明人】沈偉生, 王萍, 孫亞芳
【申請人】蘇州漢德森醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年7月2日