5-羥基-1-茚酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及5-徑基-1-巧酬一種新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-徑基-1-巧酬及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成匯總具有廣泛的應(yīng)用。目 前該類化合物的合成主要有W下=種方法合成5-徑基-1-巧酬：
[0003] 方法一是W間徑基苯丙酸為原料，在烙融的=氯化侶-氯化鋼中分子內(nèi)環(huán)化得 到相應(yīng)產(chǎn)物（J.Med.Chem. 1994, 1275-1281)，該方法的同時(shí)得到5-徑基-1-巧酬和7-徑 基-1-巧酬，不易分離；反應(yīng)需要高溫加熱，能耗高；更大的缺點(diǎn)是不易后處理，反應(yīng)完成后 往往不得不將反應(yīng)瓶敲碎處理反應(yīng)。該方法的合成路線如下：
[0004]
陽(yáng)0化]方法二是W5-氨基-1-巧酬為原料，通過(guò)Sandermyer反應(yīng)將相應(yīng)的氨基轉(zhuǎn)化為 美圣基化化g.化em. 1962, 70-76)，該方法存在原料不易得到，需要通過(guò)多步合成。該方法的 合成路線如下：
[0006]
[0007] 方法S是W5-甲氧基-1-巧酬為原料，通過(guò)水解甲氧基成為徑基（J.化g. 化em. 2002, 6406-6414)，該方法原料5-甲氧基-1-巧酬也需要多步合成得到。該方法的合 成路線如下：
[0008]
[0009] 綜上所述，目前已知的5-徑基-1-巧酬的合成方法原料存在不易得到、選擇性不 高收率低，后處理困難等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種高選擇性制備5-徑基-1-巧酬新的制備方法。主要解 決現(xiàn)有合成方法原料不易得到，后處理困難，選擇性低收率低的技術(shù)問(wèn)題。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0012] 本發(fā)明W2, 6-二漠苯酪（化合物I)與3-氯丙酷氯反應(yīng)得到化合物II，II在路 易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III，III脫漠得到IV，反應(yīng)式如下：
[0013]
[0014] 上述工藝中，第一步反應(yīng)條件為2, 6-二漠苯酪溶于乙臘，并加入1當(dāng)量S乙胺做 堿，3-氯丙酷氯的加入當(dāng)量為1. 1當(dāng)量，(TC下攬拌1小時(shí)，再在室溫下攬拌2小時(shí)；第二 步反應(yīng)條件為II溶于二氯甲燒，加入2當(dāng)量鐵酸四下醋做路易斯酸；第=步反應(yīng)條件為把 III加入到甲醇中，并加入鈕催化劑，通入氨氣反應(yīng)。
[0015] 本發(fā)明的有益效果：
[0016] 本發(fā)明解決了目前已知的制備方法原料不易得到，反應(yīng)選擇性低收率低的缺點(diǎn)。 W工業(yè)常用原料2, 6-二漠苯酪與3-氯丙酷氯反應(yīng)得到化合物II，II在路易斯酸存在下反 應(yīng)得到化合物III，III脫漠得到5-徑基-1-巧酬，即IV。該工藝第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)選擇性 高，收率高，易于放大，可W實(shí)現(xiàn)5-徑基-1-巧酬的高效快速制備。
【具體實(shí)施方式】
[0017]W下提供本發(fā)明的具體實(shí)施例，W展示可能的實(shí)施過(guò)程，但并不限制本發(fā)明。 陽(yáng)〇1引 實(shí)施例1
[0019] (1)化合物II的制備：
[0020]
陽(yáng)OW 將化合物I即2, 6-二漠苯酪（25g，0.Imol)溶于250ml乙臘，加入S乙胺 (0.Imol),冷卻至(TC,滴加3-氯丙酷氯（12. 6g，0.Imol),(TC攬拌1小時(shí)，室溫?cái)埌?小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢，反應(yīng)液先后經(jīng)過(guò)水洗，IM化OH洗，水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫 酸鋼干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮得到化合物II29. 5g，收率87%。
[0022]IHNMR(400MHz，DMS0-d6) : 5ppm7.95 (d, 2H)，7.56(m,1田，3. 63(t,2H)，2. 31 扣 2H)；m/z=340(M+H)+〇 陽(yáng)〇2引似化合物III的制備：
[0024]
W25] 將化合物II(29g，0. 085m〇U加入到400ml二氯甲燒中，再加入鐵酸四下醋 (57. 8g，0. 17mol)，加熱至40°C，攬拌反應(yīng)14小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢，加入水，萃 取，靜置，分層，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮得到化合物III 的粗品，粗品用乙酸乙醋重結(jié)晶，得到白色固體III22. 2g，收率86%。
[0026] IHNMR(400MHz，DMS0-d6) : 5ppm7. 81(s, 1H)，3. 04(s, 1田，2. 66 扣 2H)，2. 18(t, 2H) ；m/z= 305(M+H)+〇
[0027] (3) 5-徑基-I-巧酬的制備
[0028]
[0029] 將化合物III(22g，0.072mol)加入到420ml甲醇中，加入10%鈕炭2g，氣氣保護(hù)， 加熱至40°C攬拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢，把反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水 和乙酸乙醋，萃取，靜置，分層，分出有機(jī)相，用飽和食鹽水和飽和碳酸氨鋼水溶液分別洗涂 =次，用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾除去干燥劑i，減壓濃縮得到化合物IV即5-徑基-1-巧酬 9.Sg,收率 92%。
[0030] IHNMR(400MHz，DMS0-d6) : 5ppm7. 66 化 1H)，6. 98 (S, 1H)，6. 85 化 1H)，6. 40 (S, 1 H), 3. 08 (t, 2H), 2. 57 (m, 2H) ；m/z= 149 (M+H) +〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 5-徑基-1-巧酬的制備方法，其特征是包括w下步驟：w2, 6-二漠苯酪（化合物I) 與3-氯丙酷氯反應(yīng)得到化合物II，Π在路易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III，III脫漠得 至IJIV，反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-徑基-1-巧酬的制備方法，其特征是第一步反應(yīng)條件為 2, 6-二漠苯酪溶于乙臘，并加入1當(dāng)量Ξ乙胺做堿，3-氯丙酷氯的加入當(dāng)量為1. 1當(dāng)量；第 二步反應(yīng)條件為II溶于二氯甲燒，加入3當(dāng)量鐵酸四乙醋做路易斯酸；第Ξ步反應(yīng)條件為 把III加入到甲醇中，并加入鈕催化劑，通入氨氣反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-徑基-1-巧酬的制備方法，其特征是第一步反應(yīng)先在0Γ 下攬拌1小時(shí)，再在室溫下攬拌2小時(shí)，第二步反應(yīng)溫度為30~40°C，第Ξ步反應(yīng)溫度為 25 ~40°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及5-羥基-1-茚酮(化合物IV)的一種新的合成方法，主要解決目前合成方法存在的反應(yīng)條件較為苛刻，副產(chǎn)物多，后處理難，原料不易得到等技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明以2,6-二溴苯酚(化合物I)與3-氯丙酰氯反應(yīng)得到化合物II，II在路易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III，III脫溴得到IV。
【IPC分類】C07C45/65, C07C49/747
【公開(kāi)號(hào)】CN105237381
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510666088
【發(fā)明人】陳芳軍, 李書耘
【申請(qǐng)人】湖南華騰制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2015年10月14日