一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)(e)1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧)1-己醜氧 基-7-甲氧基蔡的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿戈美拉汀由法國Servier公司研發(fā)，商品名為Valdoxan/Thymanax，其獨(dú)特的作 用機(jī)制被認(rèn)為是抑郁癥治療領(lǐng)域的一個(gè)新突破。它是首個(gè)權(quán)黑素受體激動(dòng)劑，也是5-居色 胺2C受體枯抗劑，化學(xué)名為N-[2-(7 -甲氧基-1-蔡基）己基]己醜胺，商品名Valdoxan。 研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時(shí)其不良反應(yīng)少，對 性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。其起效較快，不良反應(yīng)少，安全性高，為臨床治療MDD 提供了新方法，是精神疾病類又一個(gè)"重磅炸彈"級的藥物。
[0003] 本專利提供了阿戈美拉汀雜質(zhì)1-己醜氧基-7-甲氧基蔡的高收率，高選擇性的合 成方法。據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研，雜質(zhì)1-己醜氧基-7-甲氧基蔡已有的合成方法主要有W下兩種（如 下式）：
[0005] 文獻(xiàn)W1,7-二蔡酪與己酸酢及硫酸二甲醋反應(yīng)，得到多組份化合物。1-己醜氧 基-7-甲氧基蔡，只是一個(gè)反應(yīng)的副產(chǎn)物，且只占到10%左右，分離提純非常困難。本發(fā)明 就是針對文獻(xiàn)方法的不足，發(fā)明了阿戈美拉汀雜質(zhì)1-己醜氧基-7-甲氧基蔡的一種高收 率，高選擇性的合成方法。
[0006] 現(xiàn)有的合成方法具有，原料昂貴，反應(yīng)選擇性差，收率極低，分離純化困難的不足 之處。
[0007] 本發(fā)明就是針對文獻(xiàn)方法的不足，發(fā)明了阿戈美拉汀雜質(zhì)1-己醜氧基-7-甲氧基 蔡的一種高收率，高選擇性的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明公開了一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧）1-己醜氧基-7-甲氧基蔡的制備 方法，送個(gè)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下：
[0009]
[0010] 合成路線如下：
[0011]
[0012] 1-己醜氧基-7-甲氧基-3,4-四氨蔡在有機(jī)溶劑中經(jīng)氧化生成阿戈美拉汀工藝工 藝雜質(zhì)巧)1-己醜氧基-7-甲氧基蔡，該方法簡單，高效，后處理非常簡單。
[001引本發(fā)明的關(guān)鍵點(diǎn)
[0014] 1、1-己醜氧基-7-甲氧基蔡作為阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧）
[0015] 2、一種如式所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)似的合成方法：Wl-己醜氧 基-7-甲氧基-3,4-四氨蔡AgimOl為原料，在有機(jī)溶劑中經(jīng)氧化脫氨，芳構(gòu)化為阿戈美拉 汀工藝工藝雜質(zhì)巧）1-己醜氧基-7-甲氧基蔡。
[0016] 3、如保護(hù)點(diǎn)2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧）的合成方法其特征在于；有機(jī) 溶劑為甲苯，四氨巧喃，二氯甲焼，氯仿，二氧六環(huán)，己酸己醋，甲醇，己醇。
[0017] 4、如保護(hù)點(diǎn)2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧）的合成方法其特征在于；反應(yīng) 溫度為-20°C-60°C。
[0018] 5、如保護(hù)點(diǎn)2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧）的合成方法其特征在于；氧化 劑為Mn02,KMn04,K2Cr207,孤Q，
[0019] PCC，Cr203、Se02、CAN、.NaN02-HAc同時(shí)也包括一些有促進(jìn)脫氨反應(yīng)的催化 劑，如Pd-C、Se、脫氨酶，W及一些起到脫氨作用的催化體系如分子篩、化203-A1203， F203-K20-Cr203,CaSNi(P04)-Cr203。
[0020] 5、如保護(hù)點(diǎn)2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧）的合成方法其特征在于；1-己 醜氧基-7-甲氧基-3,4-四氨蔡AgimOl與氧化劑的比例為1 : 0.1-1 : 15。
[0021] 6、如保護(hù)點(diǎn)2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)巧）的合成方法其特征在于；1-己 醜氧基-7-甲氧基-3,4-四氨蔡AgimOl重量與溶劑體積的配比范圍為1 : 1-1 : 30。
[0022] 7、本發(fā)明的有益效果在于提供了一種阿戈美拉汀工藝雜質(zhì)巧）的簡便制備方法。
[0023] 下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制
[0024] 實(shí)施實(shí)例；阿戈美拉汀工藝雜質(zhì)的制備
[00巧]實(shí)施例1 ;冰浴下，在250ml的圓底燒瓶中加入7. 7g的孤Q，并用70ml的二氯甲焼 溶解，形成黃色的溶液。
[0026] 用50ml的二氯甲焼將6. 2gAgimOl溶解，并滴加入體系，加完后，攬拌過夜。待反 應(yīng)完全后，過濾體系，取濾液，用飽和的NaHC03溶液100ml*2、飽和食鹽水100mL洗涂，分出 有機(jī)相，干燥、過濾、旋干得到6g產(chǎn)品，收率98. 2 %，純度97 %。
[0027] 實(shí)施例2;在250ml的圓底燒瓶中加入7. 7g的孤Q，并用70ml的THF溶解，形成黃 色的溶液。
[002引用50ml的THF將6. 2gAgimOl溶解，并滴加入體系，加完后，攬拌過夜。待反應(yīng)完全 后，過濾體系，取濾液，濃縮，殘余物用80ml己酸己醋溶解，飽和的NaHC03溶液100ml*2、飽 和食鹽水100mL洗涂，分出有機(jī)相，干燥、過濾、旋干得到6g產(chǎn)品，收率98. 2 %，純度97 %。
[0029] 實(shí)施例3;在250ml的圓底燒瓶中加入1. 2gl0 %的Pd/C，并用70ml的THF溶解， 形成黃色的溶液。用50ml的THF將6. 2gAgimOl溶解，并滴加入體系，加完后，攬拌過夜。 待反應(yīng)完全后，過濾體系，取濾液，濃縮，殘余物用80ml己酸己醋溶解，飽和的NaHC03溶液 100ml*2、飽和食鹽水100mL洗涂，分出有機(jī)相，干燥、過濾、旋干得到6g產(chǎn)品，收率98. 2%， 純度97%。
[0030] 實(shí)施例3 ;在250ml的圓底燒瓶中加入1. 2gl0%的Pd/C，并用70ml的1,4-二氧六 環(huán)溶解，形成黃色的溶液。用50ml的1,4-二氧六環(huán)將6. 2gAgimOl溶解，并滴加入體系， 加完后，攬拌過夜。待反應(yīng)完全后，過濾體系，取濾液，濃縮，殘余物用80ml己酸己醋溶解， 飽和的NaHC03溶液100ml*2、飽和食鹽水100mL洗涂，分出有機(jī)相，干燥、過濾、旋干得到6g 產(chǎn)品，收率98. 2%，純度97%。
[003。 實(shí)施例4 ;在250ml的圓底燒瓶中加入10%的Se粉，并用70ml的甲苯溶解，形成 黃色的溶液。用50ml的甲苯將6. 2gAgimOl溶解，并滴加入體系，加完后，攬拌過夜。待反 應(yīng)完全后，過濾體系，濾液，經(jīng)飽和的NaHC03溶液100ml*2、飽和食鹽水100mL洗涂，分出有 機(jī)化干燥、過濾、旋干得到6g產(chǎn)品，收率98. 2 %，純度97 %。
[003引實(shí)施例5;在250ml的圓底燒瓶中加入過量的NaN02-HAc，并用70ml的THF溶解， 形成黃色的溶液。用50ml的THF將6gAgimOl溶解，并滴加入體系，加完后，攬拌過夜。待 反應(yīng)完全后，過濾體系，取濾液，濃縮，殘余物用80ml己酸己醋溶解，飽和的NaHC03溶液 100ml*2、飽和食鹽水100mL洗涂，分出有機(jī)相，干燥、過濾、旋干得到6g產(chǎn)品，收率98. 2%， 純度97%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)（E)I-乙酰氧基-7-甲氧基萘的合成方法，其特征在 于：以1-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-四氫萘AgimOl為原料，在有機(jī)溶劑中經(jīng)氧化脫氫，芳 構(gòu)化為阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)（E)I-乙酰氧基-7-甲氧基萘。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：有機(jī)溶劑為甲苯，四氫呋喃，二氯甲 烷，氯仿，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，甲醇，乙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為-20°C -60°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：氧化劑為Mn02, KMn04, K2Cr207， DDQ，PCC，Cr203、Se02、CAN、NaN02-HAc，同時(shí)也包括一些有促進(jìn)脫氫反應(yīng)的催化劑Pd-C、 Se、脫氫酶，以及一些起到脫氫作用的催化體系分子篩、Cr203-A1203, F203-K20-Cr203， Ca8Ni(P04)-Cr203〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：1-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-四氫 萘AgimOl與氧化劑的比例為1 : 0.1-1 : 15。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：1-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-四氫 萘AgimOl重量與溶劑體積的配比范圍為1 : 1-1 : 30。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(zhì)(E)1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的制備方法。阿戈美拉汀是一種新型的抗抑郁藥，在合成過程中所產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)對藥物合成工藝的優(yōu)化及藥品的質(zhì)量研究都至關(guān)重要。為促進(jìn)阿戈美拉汀的國產(chǎn)化水平及提高藥品的質(zhì)量，本文介紹了一種在合成中會(huì)產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)的1-乙酰氧基-7-甲氧基萘創(chuàng)新合成方法。
【IPC分類】C07C69/157, C07C67/28
【公開號】CN105237397
【申請?zhí)枴緾N201410338864
【發(fā)明人】支永剛, 李桃桃, 趙玉燕, 吳德志, 張振
【申請人】中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2014年7月11日