一種制備異吲哚啉酮類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備異剛巧晰麗類化合物的方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 異剛巧晰麗衍生物是一類非常重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛的存在于許多天然產(chǎn) 物中。由于其重要的生物活性，比如作為抗癌、抗菌及酶抑制劑等，含有異剛巧晰麗結(jié)構(gòu)單 元的化合物也被成功的應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。目前文獻(xiàn)上已發(fā)展出許多合成異剛巧晰麗類 化合物的方法，它們大都可W歸于如下兩類：一種為通過功能化的芳姪衍生物構(gòu)建五元雜 環(huán)結(jié)構(gòu)，另外一種為在已有的五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)上開展修飾。前者如CN102911109B報(bào)道的W 4-氣-2-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)醋化、漠化、關(guān)環(huán)、硝化和還原制備6-氨基-5-氣異剛巧晰 麗的方法，后者如CN101747255B報(bào)道的在金屬催化下通過異剛巧晰麗衍生物與取代芳快 的偶聯(lián)反應(yīng)制備含帰快結(jié)構(gòu)的異剛巧晰麗類化合物的方法。在送些已有的方法中，往往合 成步驟較長，操作繁瑣，而文獻(xiàn)上還沒有簡單的"一鍋"反應(yīng)合成異剛巧晰麗類化合物的報(bào) 道。開發(fā)出一種新的簡單而快捷的制備異剛巧晰麗類化合物的方法，為其潛在的生物醫(yī)藥 應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)具有重要的意義。在國家自然科學(xué)基金（21372124)的資助下，本發(fā)明 利用鄰漠苯甲醒亞胺在正了基裡及一氧化碳的作用下，成功的一步環(huán)化合成了異剛巧晰麗 類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種簡單而快捷的制備異剛巧晰麗類化合物的方法。
[0004] 本發(fā)明中的異剛巧晰麗類化合物的合成方法，包括W下步驟：
[0005] (1)在-78°C及惰性氣體保護(hù)下，將等摩爾的正了基裡己焼溶液滴加到鄰漠苯甲 醒亞胺的四氨巧喃溶液中，攬拌反應(yīng)30分鐘，制得相應(yīng)的裡鹽溶液，將該裡鹽溶液置于常 壓下的一氧化碳?xì)夥罩袛埌璺磻?yīng)1小時(shí)，慢慢升至室溫并攬拌過夜，除去溶劑及純化后得 到下式結(jié)構(gòu)的異剛巧晰麗類化合物。
[0006]
[0007] 其中；Ri為己基、異丙基、叔了基、環(huán)己基、2,6- _甲基苯基；
[0008] (2)在-78°C及惰性氣體保護(hù)下，將等摩爾的正了基裡己焼溶液滴加到鄰漠苯甲 醒亞胺的四氨巧喃溶液中，攬拌反應(yīng)30分鐘，制得相應(yīng)的裡鹽溶液，將該裡鹽溶液置于常 壓下的一氧化碳?xì)夥罩袛埌璺磻?yīng)1小時(shí)，加入等摩爾的稀鹽酸或者等摩爾的RX，攬拌30分 鐘后升至室溫反應(yīng)4小時(shí)，除去溶劑及純化后得到下式結(jié)構(gòu)的異剛巧晰麗類化合物。所述 的RX為賄甲焼，漠化予、對(duì)甲基漠化予。
[0009]
[0010] 其中；Ri為己基、異丙基、叔了基、環(huán)己基、2,6- _甲基苯基；
[0011] R2為氨、甲基、予基、對(duì)甲基予基。
[001引其中；步驟（1)和似中所述的鄰漠苯甲醒亞胺的結(jié)構(gòu)式為：
[0013]
[0014] 其中；Ri為己基、異丙基、叔了基、環(huán)己基、2,6-二甲基苯基。
[0015] 本發(fā)明采用核磁共振對(duì)所合成的異剛巧晰麗類化合物進(jìn)行了表征。
【具體實(shí)施方式】：
[0016] W下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的內(nèi)容，而非限制本發(fā)明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 2-叔了基-3-正了基異剛巧晰-1-麗的合成
[0019] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向lOOmLH口瓶中，依次加入四氨巧喃（35mL)及鄰漠苯甲醒叔 了基亞胺（〇.48g，2mmol)，然后將反應(yīng)體系降溫到零下78°C，加入正了基裡的己焼溶液 (1. 6M，1. 25血，2mmol)，加完后繼續(xù)攬拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物置于常壓下的一氧化 碳?xì)夥罩?，攬拌反?yīng)1小時(shí)后慢慢升至室溫，保持一氧化碳?xì)夥帐覝財(cái)埌柽^夜。減壓下蒸出 溶劑，殘余物過100-200目的硅膠柱，用己酸己醋/石油離化0-9(TC)(l: 5,體積比）作淋 洗劑純化，減壓下除去溶劑后得到油狀液體。產(chǎn)率78% (0. 38g)。咱NMR(400MHz，CDCl3): δΟ.79 (t,J=7.2Hz，3H)，1. 10-1. 26 (m，4H), 1.60 (s，9H)，1.93-2. 10 (m，2H)，4.80 (dd,J=2. 7Hz，J = 5. 6Hz，IH)，7. 33 (d，J = 7. OHz，IH)，7. 40 (t，J = 7. 2Hz，IH)，7. 48 (dt，J = 1. 2Hz，J = 7. 4Hz，IH)，7. 76 (d，J = 7. 5Hz，IH)。
[0020] 實(shí)施例2
[0021] 2-己基異巧隙晰-1-麗的合成
[0022] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100血Η口瓶中，依次加入四氨巧喃（35血）及鄰漠苯甲醒己基 亞胺（0.43g，2mmol)，然后將反應(yīng)體系降溫到零下78°C，加入正了基裡的己焼溶液（1.6Μ， 1. 25血，2mmol)，加完后繼續(xù)攬拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物置于常壓下的一氧化碳?xì)?氛中，攬拌反應(yīng)1小時(shí)后慢慢加入稀鹽酸（1M，2血，2mmol)，30分鐘后升至室溫?cái)埌璺磻?yīng)4 小時(shí)。減壓下蒸出溶劑，殘余物過100-200目的硅膠柱，用己酸己醋/石油離化0-9(TC) (1 : 5,體積比）作淋洗劑純化，減壓下除去溶劑后得到油狀液體。產(chǎn)率88% (0.28g)。 咱NMR(400MHz，CDCI3) :δ1.24 (t，J= 7.3Hz，3H)，3.64 (q，J= 7.3Hz，2H)，4.35 (s，2H), 7. 39-7. 43 (m，2H)，7. 47-7. 51 (m，IH)，7. 79-7. 81 (m，IH)。
[002引 實(shí)施例3
[0024] 2-叔了基-3-甲基異剛巧晰-1-麗的合成
[002引在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100血Η口瓶中，依次加入四氨巧喃（35血）及鄰漠苯甲醒叔 了基亞胺（〇.48g，2mmol)，然后將反應(yīng)體系降溫到零下78°C，加入正了基裡的己焼溶液 (1. 6M，1. 25血，2mmol)，加完后繼續(xù)攬拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物置于常壓下的一氧化 碳?xì)夥罩校瑪埌璺磻?yīng)1小時(shí)后慢慢加入賄甲焼化13mL，2mmol)，30分鐘后升至室溫?cái)埌璺?應(yīng)4小時(shí)。減壓下蒸出溶劑，殘余物過100-200目的硅膠柱，用己酸己醋/石油離化0-9(TC) (1 : 5,體積比）作淋洗劑純化，減壓下除去溶劑后得到油狀液體。產(chǎn)率85% (0.35g)。 iHNMR(400MHz，CDCl3) :5l.56(d，J= 6. 4Hz，3H)，1.61(s，9H)，4. 76(q，J= 6. 4Hz，lH), 7. 33 (d，J= 7. 5Hz，IH)，7. 40 (t，J= 7. 4Hz，IH)，7. 49 (dt，J= 1.IHz，J= 7. 5Hz，IH)， 7. 76(d，J= 7. 5Hz，lH)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備下式的化合物的合成方法：其中：?為乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、2,6_二甲基苯基； R2為氫、甲基、正丁基、芐基、對(duì)甲基芐基。 其特征在于該方法包括如下步驟： (1) 在-78°C及惰性氣體保護(hù)下，將等摩爾的正丁基鋰己烷溶液滴加到鄰溴苯甲醛亞 胺的四氫呋喃溶液中，攪拌反應(yīng)30分鐘，制得相應(yīng)的鋰鹽溶液，將該鋰鹽溶液置于常壓下 的一氧化碳?xì)夥罩袛嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，慢慢升至室溫并攪拌過夜，除去溶劑及純化后得到下 式結(jié)構(gòu)的異吲哚啉酮類化合物。其中：?為乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、2,6_二甲基苯基： (2) 在-78°C及惰性氣體保護(hù)下，將等摩爾的正丁基鋰己烷溶液滴加到鄰溴苯甲醛亞 胺的四氫呋喃溶液中，攪拌反應(yīng)30分鐘，制得相應(yīng)的鋰鹽溶液，將該鋰鹽溶液置于常壓下 的一氧化碳?xì)夥罩袛嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，加入等摩爾的稀鹽酸或者等摩爾的RX，攪拌30分鐘后 升至室溫反應(yīng)4小時(shí)，除去溶劑及純化后得到下式結(jié)構(gòu)的異吲哚啉酮類化合物。所述的RX 為碘甲烷，溴化芐、對(duì)甲基溴化芐。其中：Ri為乙基、異丙基、叔丁基、樸ci基、2,6_ _甲基苯基； 私為氧、甲基、芐基、對(duì)甲基芐基。 其中：步驟⑴和⑵中所述的鄰溴苯甲醛亞胺的結(jié)構(gòu)式為：其中：?為乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、2,6_二甲基苯基。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種簡單易行的合成異吲哚啉酮類化合物的方法。具體為將正丁基鋰己烷溶液滴加到鄰溴苯甲醛亞胺的四氫呋喃溶液中，制得相應(yīng)的鋰鹽溶液，將該鋰鹽溶液置于常壓下的一氧化碳?xì)夥罩袛嚢璺磻?yīng)后，升至室溫并攪拌過夜，或者加入稀鹽酸或鹵代烴后再升至室溫并攪拌過夜，除去溶劑及純化后得到異吲哚啉酮類化合物。本發(fā)明合成路線簡單，原料易得。制備得到的異吲哚啉酮類化合物具有潛在的生物活性，具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C07D209/46
【公開號(hào)】CN105254554
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410334413
【發(fā)明人】唐良富, 李海軍, 楊煥, 趙達(dá)維
【申請(qǐng)人】南開大學(xué)
【公開日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2014年7月14日