一種合成吡啶并咪唑類(lèi)化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種合成吡啶并咪唑類(lèi)化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]吡啶并咪唑類(lèi)化合物是一類(lèi)常見(jiàn)的稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)化合物，在有機(jī)合成和藥物研發(fā)領(lǐng)域均具有重要應(yīng)用。一方面，吡啶并咪唑類(lèi)化合物本身的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使得化合物結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)C-Η鍵具有優(yōu)良的化學(xué)反應(yīng)活性，可以通過(guò)直接的C-Η活化引入多種不同的結(jié)構(gòu)片段，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的吡啶并咪唑衍生物合成。另一方面這類(lèi)雜環(huán)骨架也被發(fā)現(xiàn)是多種具有生物藥物功能有機(jī)分子的主體結(jié)構(gòu)，在藥物合成和研發(fā)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用，例如，目前用于治療胃潰瘍和胃食管反流的藥物佐利咪啶(Zolimidine)就是吡啶并咪唑類(lèi)功能衍生物，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的吡啶并咪唑分子作為主要前體來(lái)進(jìn)行合成。目前已知的合成方法均采用不同類(lèi)型的化學(xué)原料和2-氨基吡啶反應(yīng)來(lái)合成這類(lèi)雜環(huán)化合物，大部分合成方法受到如反應(yīng)條件苛刻、原料穩(wěn)定性差、價(jià)格高以及合成困難等限制，難以實(shí)現(xiàn)放大合成。本發(fā)明報(bào)道一種原料經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)單的分步合成方法，通過(guò)簡(jiǎn)單易得且穩(wěn)定性好的起始原料合成吡啶并咪唑類(lèi)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種原料經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)單的分步合成方法用于合成具結(jié)構(gòu)多樣吡啶并咪唑類(lèi)化合物的方法。
[0004]本發(fā)明是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的:將N，N-二甲氨基取代的烯胺酮2mmol，2-氨基吡啶
2.4mmol，對(duì)甲苯橫酸(p_TSA) 2mmol和醋酸(AcOH) 2mmol和四氣咲喃(6mL)置于冷凝管和磁子的25mL圓底燒瓶中，所得混合在冷凝水回流條件下加熱10h后停止，直接減壓蒸餾出去溶劑，殘余通過(guò)硅膠柱色譜、以乙酸乙酯和石油醚(V/V= 1:10)純化，得到含NH結(jié)構(gòu)的固體稀胺酮中間體。將所得固體0.3mmol，碘化亞酮0.06mmol和2mL DMS0置于配有冷凝管和磁子的25mL圓底燒瓶中，所得混合物在100°C大氣環(huán)境加熱攪拌12h，停止反應(yīng)后向反應(yīng)瓶加入10mL水，縮合混合液以30mL乙酸乙酯分三次萃取。有機(jī)相合并后以無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除固體，母液在減壓條件下蒸除溶劑，殘余通過(guò)硅膠柱色譜、以乙酸乙酯和石油醚(V/V= 1:6)純化得到吡啶并咪唑類(lèi)產(chǎn)物。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)將核磁共振氫譜測(cè)試并比對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)確定無(wú)誤。
[0005]產(chǎn)物的特征為2位無(wú)取代基，3位含芳甲酰基取代
[0006]本發(fā)明的技術(shù)效果是:本發(fā)明所用原料都為穩(wěn)定化合物，且成本較低，易于得到。操作過(guò)程簡(jiǎn)便，無(wú)任何特殊操作需求，適用于多種含不同取代基的吡啶并沒(méi)做類(lèi)化合物合成，而且易于放大，是一類(lèi)高效實(shí)用的合成吡啶并咪唑這類(lèi)重要的稠雜環(huán)化合物的方法。
【附圖說(shuō)明】
[0007]圖1為本發(fā)明合成流程圖。
[0008]圖2為本發(fā)明化合物4a的核磁共振氫譜圖。
[0009]圖3為本發(fā)明化合物4b的核磁共振氫譜圖。
[0010]圖4為本發(fā)明化合物4c的核磁共振氫譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0011]本發(fā)明是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的:將N，N-二甲氨基取代的烯胺酮l(2mmol)，2-氨基吡啶2 (2.4mmol)，對(duì)甲苯橫酸(p_TSA) 2mmol和醋酸(AcOH) 2mmol和四氫呋喃(6mL)置于冷凝管和磁子的25mL圓底燒瓶中，所得混合在冷凝水回流條件下加熱10h后停止，直接減壓蒸餾出去溶劑，殘余通過(guò)硅膠柱色譜、以乙酸乙酯和石油醚(V/V= 1:10)純化，得到含NH結(jié)構(gòu)的固體稀胺酮中間體3。將所得固體3(0.3mmol)，碘化亞酮0.06mmol和2mL DMS0置于配有冷凝管和磁子的25mL圓底燒瓶中，所得混合物在100°C大氣環(huán)境加熱攪拌12h，停止反應(yīng)后向反應(yīng)瓶加入10mL水，縮合混合液以30mL乙酸乙酯分三次萃取。有機(jī)相合并后以無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除固體，母液在減壓條件下蒸除溶劑，殘余通過(guò)硅膠柱色譜、以乙酸乙酯和石油醚(V/V =1:6)純化得到吡啶并咪唑類(lèi)產(chǎn)物。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)將核磁共振氫譜測(cè)試并比對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)確定無(wú)誤。
[0012]如圖1、2、3、4所示，產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)分別為:
[0013](4a) NMR (CDC13, 400MHz)，δ 9.75 (d, 1H, J = 6.8Hz)，8.22 (s, 1H)，7.88 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.2Hz)，7.63-7.51 (m, 4H)，7.15 (t, 1H, J = 6.8Hz).
[0014](4b) NMR(CDC13, 400MHz)，δ 9.67 (d, 1H, J = 6.8Hz), 8.21 (s, 1H)，7.89 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.77 (d, 1H, J = 9.2Hz) , 7.49 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.09 (d, 1H, J =6.8Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8Hz)，3.87 (s, 3H).
[0015](4c) NMR(CDC13, 400MHz)，δ 9.71 (d, 1H, J = 6.8Hz)，8.19 (s, 1H)，7.82 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.0Hz) , 7.67 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.56 (t, 1H, J =8.4Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.2Hz).
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種合成吡啶并咪唑類(lèi)化合物的方法，其特征在于: 將N, N- 二甲氨基取代的稀胺酮2mmol，2-氨基P比啶2.4mmol，對(duì)甲苯磺酸(p-TSA) 2mmol和醋酸(AcOH)2mmol和四氫呋喃(6mL)置于冷凝管和磁子的25mL圓底燒瓶中，所得混合在冷凝水回流條件下加熱10h后停止，直接減壓蒸餾出去溶劑，殘余通過(guò)硅膠柱色譜、以乙酸乙酯和石油醚純化，其中乙酸乙酯和石油醚V/V = 1:10，得到含NH結(jié)構(gòu)的固體稀胺酮中間體；將所得固體0.3mmol，碘化亞酮0.06mmol和2mL DMS0置于配有冷凝管和磁子的25mL圓底燒瓶中，所得混合物在100°C大氣環(huán)境加熱攪拌12h，停止反應(yīng)后向反應(yīng)瓶加入10mL水，縮合混合液以30mL乙酸乙酯分三次萃??；有機(jī)相合并后以無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除固體，母液在減壓條件下蒸除溶劑，殘余通過(guò)硅膠柱色譜、以乙酸乙酯和石油醚純化得到吡啶并咪唑類(lèi)產(chǎn)物，其中乙酸乙酯和石油醚的比例為V/V = 1:6，所得產(chǎn)物為3-芳?；?、2-無(wú)取代結(jié)構(gòu)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成吡啶并咪唑類(lèi)化合物的方法，其特征在于，產(chǎn)物2位無(wú)取代基，3位含芳甲?；〈?。
【專(zhuān)利摘要】一種合成吡啶并咪唑類(lèi)化合物的方法，產(chǎn)物的特征為2位無(wú)取代基，3位含芳甲酰基取代，通過(guò)兩步合成操作得到目標(biāo)產(chǎn)物(圖1)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：1、合成所采用的起始原料簡(jiǎn)單、各步反應(yīng)產(chǎn)率均較高；2、適用范圍廣，可用于含不同次級(jí)結(jié)構(gòu)的吡啶并咪唑類(lèi)化合物合成；3、操作簡(jiǎn)單、總產(chǎn)率好，適合放大合成。
【IPC分類(lèi)】C07D471/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105254627
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510711761
【發(fā)明人】劉云云, 萬(wàn)結(jié)平, 胡德慶
【申請(qǐng)人】江西師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2015年10月28日