貫葉金絲桃素衍生物及其在阿爾茨海默病中的應(yīng)用
【專利說明】貫葉金絲桃素衍生物及其在阿爾茨海默病中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及貫葉金絲桃素衍生物、其在藥物和/或營養(yǎng)領(lǐng)域中的應(yīng)用、特別是用 于預(yù)防和治療阿爾茨海默病的應(yīng)用，以及含有所述衍生物的藥物制劑。 技術(shù)背景
[0002] 貫葉金絲桃（貫葉連翹（StJohn'sWort))的開花頂端含有大量結(jié)構(gòu)不同的直 接或間接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)。在所述物質(zhì)中，貫葉金絲桃素（一種間苯三酚衍生 物）是從植物的開花頂端獲得的脂溶性成分的主要成分之一，脂溶性成分中還含有加貫葉 金絲桃素（ErdelmeierC.A.J.，Pharmacopsychiatry, 31，2, 1998) 〇
[0003] 貫葉金絲桃素成為了許多研究的主題，這些研究證實(shí)了強(qiáng)的抗抑郁活性（Laakman G.等人,Pharmacopsychiatry 31, 54, 1998 ；Butterweck V.等人,Life Science 73, 627, 2003)。
[0004] 此外，貫葉金絲桃素和加貫葉金絲桃素與無機(jī)或銨陽離子的鹽已被描述為對預(yù)防 和治療阿爾茨海默病具有重要作用（W099/41220)。
[0005] 從文獻(xiàn)中還可以知曉，貫葉金絲桃素在通常的提取和儲存條件下是高度不穩(wěn)定 的，已經(jīng)設(shè)計(jì)了衍生物來提高其穩(wěn)定性（W099/41220、W099/64388)。
[0006] 具體地講，已經(jīng)通過完全還原異戊二烯鏈的雙鍵和將1和10位的酮基還原為 羥基開發(fā)出了更加穩(wěn)定的貫葉金絲桃素和加貫葉金絲桃素衍生物（BystrovN.S.等 人，Bioorg.Khim. 4, 791，1978)。這些衍生物已被證明不僅更穩(wěn)定，而且可以更有效地作為 抗抑郁藥、抗焦慮和抗神經(jīng)退行性疾病的藥物（W003/091194)。
[0007] 現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，W003/091194中所述的可通過將1和10位的酮還原成羥基 而獲得的貫葉金絲桃素和加貫葉金絲桃素衍生物可以進(jìn)一步被羥基化并隨后脫異丙基化 而生成新的產(chǎn)物，該產(chǎn)物可更有效地穿越血腦屏障并在不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸种朴搔ˇ吕w絲 引起的神經(jīng)病理學(xué)損傷。
[0008] 本發(fā)明描述
[0009] 本發(fā)明涉及如下式a)和b)的貫葉金絲桃素和加貫葉金絲桃素衍生物：
[0010]
[0011] 化合物a)是脫異丙基脫氫四氫貫葉金絲桃素。
[0012] 化合物b)是脫異丙基脫氫四氫加貫葉金絲桃素。
[0013] 這兩種化合物可用于醫(yī)療和/或營養(yǎng)領(lǐng)域，特別是用于治療阿爾茨海默氏病。本 發(fā)明的產(chǎn)物已被證明能穿透血腦屏障，并且對于抑制神經(jīng)病理學(xué)損傷、例如在阿爾茨海默 病中出現(xiàn)的神經(jīng)病理學(xué)損傷特別有效。
[0014] 因此，本發(fā)明的主題是所述化合物在預(yù)防和治療阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)主題是含有式a)和b)的化合物的藥物制劑。所述制劑可以是 例如通過已知的方法、例如在Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook,第 17 版，MackPub.，NY，USA中所報(bào)道的方法制備的軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、片劑、栓劑和控釋 制劑的形式。
[0016] 優(yōu)選的藥物制劑是軟或硬明膠膠囊、片劑和透皮貼劑。
[0017] 在后者的情況下，控釋的化合物可以通過將貼劑貼在靠近腦動(dòng)脈分支的區(qū)域來給 藥。
[0018] 制劑中的化合物劑量可以在10至100mg/劑/天的范圍內(nèi)。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 在通討腹臘內(nèi)給藥講行亞急件治療的小鼠中測宙貫葉金絲桃素以及本發(fā)明的衍 牛物的血漿和腦水平
[0021] 在通過腹膜內(nèi)給藥20mg/kg劑量的本發(fā)明的產(chǎn)物進(jìn)行亞急性治療（每天兩次，共 4天）的小鼠中，通過在KellerJ.H.等人（Anal.Chem. 75,6084,2003)所述方法的基礎(chǔ)上 開發(fā)的聯(lián)合HPLC/MS/MS分析技術(shù)測定本發(fā)明的產(chǎn)物的腦和血漿水平。
[0022] 下表1中所列的結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的產(chǎn)物在腦中的存在。所觀察到的水平 超過了給藥等劑量的貫葉金絲桃素后所測得的水平，這一發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)中所報(bào)道的是一 致的（KellerJ.H.等人，Anal.Chem. 75,6084, 2003;RozioM.等人，J.Chromatogr. Β· 816, 21，2005)。
[0023] 表 1
[0024] 通過腹膜內(nèi)給藥20mg/kg進(jìn)行亞急性治療（每天兩次，共4天）的小鼠中貫葉金 絲桃素以及本發(fā)明的衍生物的血漿和腦水平
[0025]
[0026] 每一個(gè)值都是4只動(dòng)物的平均值土S.E.。時(shí)間0對應(yīng)于之前的治療后的第14小 時(shí)。
[0027] 實(shí)施例2
[0028] 貫葉金絲桃素以及本發(fā)明的衍牛物對于Αβ在體內(nèi)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)損傷的影 Μ
[0029] 本發(fā)明的產(chǎn)物已被證實(shí)對于抑制由Αβ纖絲在體內(nèi)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)損傷特別 有效。為了評估本發(fā)明產(chǎn)物的潛在神經(jīng)保護(hù)作用，將雄性大鼠用80μgΑβ纖絲在存在或 不存在本發(fā)明產(chǎn)物的情況下在海馬背側(cè)進(jìn)行定向性處理。Αβ纖絲的注射引起增殖和星形 膠質(zhì)細(xì)胞密度的增加、注射部位周圍所存在的星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞體和GFAP染色的增加。
[0030] 下表2中所列的結(jié)果證實(shí)將本發(fā)明的產(chǎn)物與Αβ纖絲共同給藥顯著減少星形膠質(zhì) 細(xì)胞的增殖（與Αβ纖絲單獨(dú)處理的組相比）、降低GFAP染色并完全消除星形膠質(zhì)細(xì)胞核 周體的增大。
[0031] 表 2
[0032] 貫葉金絲桃素以及本發(fā)明的衍生物對于Αβ在體內(nèi)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)損傷的影 響
[0033]
[0034] 將β_淀粉樣蛋白纖絲單獨(dú)或與貫葉金絲桃素以及本發(fā)明的衍生物組合定向注 射到海馬內(nèi)。
[0035] *ρ〈0· 05 ;**ρ〈0· 001[與Αβ(僅纖絲）相比]。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有式a)或b)的化合物：2. 用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。3. 用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的權(quán)利要求2的化合物。4. 包含權(quán)利要求1所定義的式a)或b)的化合物和可藥用賦形劑和/或載體的藥物組 合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式a)或b)的化合物及其在預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病中的應(yīng)用，其中a:R＝CH3；b:R＝CH2CH3。
【IPC分類】A61K31/122, C07C49/757, C07C45/67, A61P25/28
【公開號】CN105283434
【申請?zhí)枴緾N201480033819
【發(fā)明人】P·莫拉佐尼, A·里瓦, G·豐塔納
【申請人】因德納有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年6月17日
【公告號】CA2915424A1, EP3010879A1, US20160115111, WO2014202597A1