一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥品制造技術領域，具體涉及一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術】
[0002]金剛烷胺鹽酸鹽是一種抗病毒藥，屬窄譜類，僅用于防治A2型病毒引起的流行性感冒；該藥品需要一種簡便易行的合成方法。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明的目的，是為了解決上述問題，提供一種簡便有效的金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法。
[0004]本發(fā)明解決上述問題的技術方案如下:
一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①反應:將5-6份(質量分數)硫酸加入到反應容器中，控制溫度至-5—7°C，滴加
0.5-0.6份乙腈，再將溫度控制在-3-0°C，加入0.01-0.1份催化劑，再將1份金剛烷胺分至少兩批加入到上述混合液中，金剛烷胺加入完成后，升溫至18-22°C，保溫5.5-6.5小時；
②水解:另取一反應容器，加入28-32份水，用冰浴使其溫度不超過0°C，滴加步驟①經保溫后的液體，再向其中加入13-13.5份二氯甲烷，攪拌25-35分鐘；
③提取:停止攪拌并靜置分層后，取其中的水相用6-7份二氯甲烷進行提??；
④溶解:將提取后的二氯甲烷蒸干，向殘留物中加入7.5-8.5份正丁醇，攪拌溶解后加入1-1.5份氫氧化鈉，加熱至能夠進行回流反應并反應7.5-8.5小時，冷卻后加入9.5-10.5份水攪拌25-35分鐘，停止攪拌待其分層，取有機相用4.5-5.5份水洗滌一次；
⑤結晶:攪拌上述有機相，滴加36%的鹽酸1.2-1.8份，析出結晶后離心過濾得到一次粗產品，一次粗產品中再加入10-11份碳酸二甲酯進行重結晶，再經離心后得到二次粗產品;
⑥洗滌干燥:將二次粗產品經碳酸二甲酯洗滌，后在真空干燥箱內55-65°C下干燥，干燥后得成品。
[0005]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟①中采用冷鹽浴來控制溫度。
[0006]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟①中采用的催化劑為鎳。
[0007]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟①為:將5.5份(質量分數)硫酸加入到反應容器中，控制溫度至_5°C，滴加0.55份乙腈，再將溫度控制在0°C，加入0.05份催化劑鎳，再將1份金剛烷胺分至少兩批加入到上述混合液中，金剛烷胺加入完成后，升溫至20°C，保溫6小時。
[0008]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟②為:另取一反應容器，加入30份水，用冰浴使其溫度不超過0°C，滴加步驟①經保溫后的液體，再向其中加入13.25份二氯甲烷，攪拌30分鐘。
[0009]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟③為:停止攪拌并靜置分層后，取其中的水相用6.6份二氯甲烷進行提取，共提取兩次，合并有機相。
[0010]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟④為:將提取后的二氯甲烷蒸干，向殘留物中加入8.1份正丁醇，攪拌溶解后加入1.3份氫氧化鈉，加熱至能夠進行回流反應并反應8小時，冷卻后加入10份水攪拌30分鐘，停止攪拌待其分層，取有機相用5份水洗滌一次；
作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟⑤為:攪拌上述有機相，滴加36%的鹽酸1.5份，析出結晶后離心過濾得到一次粗產品，一次粗產品中再加入10.7份碳酸二甲酯進行重結晶，再經離心后得到二次粗產品。
[0011]作為上述技術方案的優(yōu)選，步驟⑥為:將二次粗產品經碳酸二甲酯洗滌，后在真空干燥箱內60 V下干燥，干燥后得成品。
[0012]綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果:
本發(fā)明所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法簡便易行且有效。
【附圖說明】
[0013]圖1為金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0014]下面將對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。本發(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0015]下面結合附圖以實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0016]實施例1:一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①反應:將5份(質量分數)硫酸加入到反應容器中，用冷鹽浴控制溫度至_7°C，滴加
0.5份乙腈，再將溫度控制在_3°C，加入0.01份鎳催化劑，再將1份金剛烷胺分成兩批加入到上述混合液中，金剛烷胺加入完成后，升溫至18°C，保溫6.5小時；
②水解:另取一反應容器，加入28份水，用冰浴使其溫度不超過0°C，滴加步驟①經保溫后的液體，再向其中加入13份二氯甲烷，攪拌25分鐘；
③提取:停止攪拌并靜置分層后，取其中的水相用6份二氯甲烷進行提取；
④溶解:將提取后的二氯甲烷蒸干，向殘留物中加入7.5份正丁醇，攪拌溶解后加入1份氫氧化鈉，加熱至能夠進行回流反應并反應7.5小時，冷卻后加入9.5份水攪拌25分鐘，停止攪拌待其分層，取有機相用4.5份水洗滌一次；
⑤結晶:攪拌上述有機相，滴加36%的鹽酸1.2份，析出結晶后離心過濾得到一次粗產品，一次粗產品中再加入10份碳酸二甲酯進行重結晶，再經離心后得到二次粗產品；
⑥洗滌干燥:將二次粗產品經碳酸二甲酯洗滌，后在真空干燥箱內55°C下干燥，干燥后得成品。
[0017]實施例2:—種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①反應:將6份(質量分數)硫酸加入到反應容器中，用冷鹽浴控制溫度至_5°C，滴加
0.6份乙腈，再將溫度控制在0°C，加入0.1份鎳催化劑，再將1份金剛烷胺分四批加入到上述混合液中，金剛烷胺加入完成后，升溫至22°C，保溫5.5小時；
②水解:另取一反應容器，加入32份水，用冰浴使其溫度不超過0°C，滴加步驟①經保溫后的液體，再向其中加入13.5份二氯甲烷，攪拌35分鐘；
③提取:停止攪拌并靜置分層后，取其中的水相用7份二氯甲烷進行提取，共提取兩次，后合并提取液；
④溶解:將提取后的二氯甲烷蒸干，向殘留物中加入8.5份正丁醇，攪拌溶解后加入
1.5份氫氧化鈉，加熱至能夠進行回流反應并反應8.5小時，冷卻后加入10.5份水攪拌35分鐘，停止攪拌待其分層，取有機相用5.5份水洗滌一次；
⑤結晶:攪拌上述有機相，滴加36%的鹽酸1.8份，析出結晶后離心過濾得到一次粗產品，一次粗產品中再加入11份碳酸二甲酯進行重結晶，再經離心后得到二次粗產品。
[0018]⑥洗滌干燥:將二次粗產品經碳酸二甲酯洗滌，后在真空干燥箱內65°C下干燥，干燥后得成品。
[0019]實施例3:—種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①反應:將5.5份(質量分數)硫酸加入到反應容器中，控制溫度至_5°C，滴加0.55份乙腈，再將溫度控制在0°C，加入0.05份催化劑，再將1份金剛烷胺分至少兩批加入到上述混合液中，金剛烷胺加入完成后，升溫至20°C，保溫6小時；
②水解:另取一反應容器，加入30份水，用冰浴使其溫度不超過0°C，滴加步驟①經保溫后的液體，再向其中加入13.25份二氯甲烷，攪拌30分鐘；
③提取:停止攪拌并靜置分層后，取其中的水相用6.63份二氯甲烷進行提??；
④溶解:將提取后的二氯甲烷蒸干，向殘留物中加入8.1份正丁醇，攪拌溶解后加入
1.3份氫氧化鈉，加熱至能夠進行回流反應并反應8小時，冷卻后加入10份水攪拌30分鐘，停止攪拌待其分層，取有機相用5份水洗滌一次；
⑤結晶:攪拌上述有機相，滴加36%的鹽酸1.53份，析出結晶后離心過濾得到一次粗產品，一次粗產品中再加入10.7份碳酸二甲酯進行重結晶，再經離心后得到二次粗產品。
[0020]⑥洗滌干燥:將二次粗產品經碳酸二甲酯洗滌，后在真空干燥箱內60°C下干燥，干燥后得成品。
【主權項】
1.一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:包括如下步驟: ①反應:將5-6份(質量分數)硫酸加入到反應容器中，控制溫度至-5--7°C，滴加0.5-0.6份乙腈，再將溫度控制在-3-0°C，加入0.01-0.1份催化劑，再將1份金剛烷胺分至少兩批加入到上述混合液中，金剛烷胺加入完成后，升溫至18-22°C，保溫5.5-6.5小時； ②水解:另取一反應容器，加入28-32份水，用冰浴使其溫度不超過0°C，滴加步驟①經保溫后的液體，再向其中加入13-13.5份二氯甲烷，攪拌25-35分鐘； ③提取:停止攪拌并靜置分層后，取其中的水相用6-7份二氯甲烷進行提取； ④溶解:將提取后的二氯甲烷蒸干，向殘留物中加入7.5-8.5份正丁醇，攪拌溶解后加入1-1.5份氫氧化鈉，加熱至能夠進行回流反應并反應7.5-8.5小時，冷卻后加入9.5-10.5份水攪拌25-35分鐘，停止攪拌待其分層，取有機相用4.5-5.5份水洗滌一次； ⑤結晶:攪拌上述有機相，滴加36%的鹽酸1.2-1.8份，析出結晶后離心過濾得到一次粗產品，一次粗產品中再加入10-11份碳酸二甲酯進行重結晶，再經離心后得到二次粗產品; ⑥洗滌干燥:將二次粗產品經碳酸二甲酯洗滌，后在真空干燥箱內55-65°C下干燥，干燥后得成品。2.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟①中采用冷鹽浴來控制溫度。3.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟①中采用的催化劑為鎳。4.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟①為:將5.5份(質量分數)硫酸加入到反應容器中，控制溫度至-5°C，滴加0.55份乙腈，再將溫度控制在0°C，加入0.05份催化劑鎳，再將1份金剛烷胺分至少兩批加入到上述混合液中，金剛fei胺加入完成后，升溫至20 C，保溫6小時。5.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟②為:另取一反應容器，加入30份水，用冰浴使其溫度不超過0°C，滴加步驟①經保溫后的液體，再向其中加入13.25份二氯甲烷，攪拌30分鐘。6.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟③為:停止攪拌并靜置分層后，取其中的水相用6.6份二氯甲烷進行提取，共提取兩次，合并有機相。7.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟④為:將提取后的二氯甲烷蒸干，向殘留物中加入8.1份正丁醇，攪拌溶解后加入1.3份氫氧化鈉，加熱至能夠進行回流反應并反應8小時，冷卻后加入10份水攪拌30分鐘，停止攪拌待其分層，取有機相用5份水洗滌一次。8.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟⑤為:攪拌上述有機相，滴加36%的鹽酸1.5份，析出結晶后離心過濾得到一次粗產品，一次粗產品中再加入10.7份碳酸二甲酯進行重結晶，再經離心后得到二次粗產品。9.根據權利要求1所述的一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟⑥為:將二次粗產品經碳酸二甲酯洗滌，后在真空干燥箱內60°C下干燥，干燥后得成品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，屬于藥品制造技術領域。一種金剛烷胺鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟：①反應；②水解；③提?。虎苋芙?；⑤結晶；⑥洗滌干燥，干燥后得成品。該合成方法簡便有效。
【IPC分類】C07C209/00, C07C209/84, C07C211/38
【公開號】CN105294445
【申請?zhí)枴緾N201510834039
【發(fā)明人】姚鳳鳴, 謝再法, 郭鋒燕
【申請人】浙江拓普藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月26日