)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，15kHzl50W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0201]實施例80
[0202]依托考昔原料7g，加入15mL的0.5 %泊洛沙姆的甲醇/水(70/30)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，20kHz300W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0203]實施例81
[0204]塞來昔布原料17g，加入62mL的0.5% SDS的異丙醇/水(40/60)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，20kHz300ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0205]實施例82
[0206]羅非昔布原料15g，加入45mL的0.5% SDS的異丙醇/水(60/40)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，30kHz400ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0207]實施例83
[0208]戊地昔布原料14g，加入78mL的0.5% SDS的異丙醇/水(30/70)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，40kHz350ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0209]實施例84
[0210]依托考昔原料15g，加入37mL的0.5% SDS的異丙醇/水(70/30)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，50kHz500ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0211]實施例85
[0212]塞來昔布原料54g，加入450mL的0.4%PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(50/50)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，40kHz5000ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0213]實施例86
[0214]羅非昔布原料53g，加入400mL的0.3 % PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(65/35)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，30kHz 1000W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0215]實施例87
[0216]戊地昔布原料24g，加入150mL的0.5%PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(30/70)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，10kHz500W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0217]實施例88
[0218]依托考昔原料16g，加入60mL的0.4% PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(25/75)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，25kHz200ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0219]實施例89
[0220]塞來昔布原料7g，加入30mL的0.5%司盤的異丙醇/石油醚(40/60)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，25kHz250W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0221]實施例90
[0222]羅非昔布原料5g，加入30mL的0.5%司盤的異丙醇/石油醚(35/65)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，30kHz300ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0223]實施例91
[0224]戊地昔布原料7g，加入28mL的0.5%司盤的異丙醇/石油醚(50/50)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，20kHz200ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0225]實施例92
[0226]依托考昔原料6g，加入21mL的0.5%司盤的異丙醇/石油醚(70/30)溶液，加熱溶解，冰浴降溫，40kHzl00W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0227]實施例93
[0228]塞來昔布原料5g，加入10mL甲醇，加熱溶解，再加入30ml的丙酮，冰浴降溫，25kHz 150W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0229]實施例94
[0230]羅非昔布原料4g，加入8mL無水乙醇，加熱溶解，再加入24ml的丙酮，冰浴降溫，lOkHzlOOff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0231]實施例95
[0232]戊地昔布原料6g，加入15mL乙酸乙酯，加熱溶解，再加入44ml的丙酮，冰浴降溫，30kHz250W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0233]實施例96
[0234]依托考昔原料5g，加入20mL異丙醇，加熱溶解，再加入61ml的乙酸異丙酯，冰浴降溫，40kHz200ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0235]實施例97
[0236]依托考昔原料5g，加入20mL乙醇，加熱溶解，再加入41ml的乙酸異丙酯，回流，冰浴降溫，20kHz200ff超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0237]實施例98
[0238]依托考昔原料5g，加入20mL丙酮，加熱溶解，再加入21ml的乙酸異丙酯，再加入正庚烷10ml，回流，冰浴降溫，20kHz200W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0239]實施例99
[0240]依托考昔原料5g，加入20mL乙醇，加熱溶解，再加入25ml的乙酸異丙酯，再加入正己烷8ml，回流，冰浴降溫，20kHz300W超聲，得到樣品晶體；收集、洗滌、干燥后得到超微粉體。
[0241]實施例100
[0242]實施例96?實施例99的產品lg，加入10ml乙酸異丙酯，20kHz300W超聲，超聲時間不超過24h，控制溫度不超過60°C。然后在超聲條件下降溫至20°C ;收集、洗滌、干燥后得到類白色超微粉體。
[0243]體外溶解速率實驗:稱取塞來昔布原料和實施例21制備的超微粉體各10mg，加入至純水900ml中，恒溫22°C、50rpm條件下用RC-6型溶出儀試驗，分別于5、10、15、30、60、90min取樣5ml并補充空白溶液5ml，樣液用0.22 μ m膜過濾，濾液用紅光激光指示器照射(若未觀察到散射，則該溶液不含納米顆粒)。將濾液用空白介質稀釋至合適濃度后，經高效液相色譜儀(色譜柱:C184.6mm xl50mm5 μ m ;柱溫:40°C ;流動相:甲醇/水-70/30 ;流速:lml/min ;波長:254nm ;進樣量:20μ 1)檢測，計算各時間點的濃度并繪制溶解速率圖表(附圖16)。
[0244]體外溶解速率實驗:稱取依托考昔原料和實施例36制備的超微粉體30mg，加入至
0.3% SDS的蒸餾水900ml中，恒溫22°C、50rpm條件下用RC-6型溶出儀試驗，分別于5、10、
15、30、45、60min取樣5ml并補充空白溶液5ml，樣液用0.22 μ m濾膜過濾，濾液用紅光激光指示器照射(若未觀察到散射，則該溶液不含納米顆粒)。將濾液用空白溶劑稀釋至合適濃度后，用紫外分光光度儀(TU-1901)于235nm處檢測(以溶解介質作空白)，計算各時間點的濃度并繪制溶解速率圖表(附圖17)。
【主權項】
1.一種C0X-2抑制劑的超微粉體，其特征在于:所述超微粉體的一維或二維尺寸為lnm?30 μ m，最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:l/10:lo2.根據權利要求1所述的COX-2抑制劑超微粉體，其特征在于:所述COX-2抑制劑包括但不限于塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布、依托考昔和帕瑞昔布，及其具有生理活性的異構體、藥學可接受的鹽和共結晶。3.根據權利要求2所述的COX-2抑制劑超微粉體，其特征在于:所述COX-2抑制劑是塞來昔布，所述超微粉體的一維或二維尺寸不大于4 μ m/3 μ m/2 μ m/Ι μ m/900nm/800nm/700nm/600nm/500nmo4.一種制備COX-2抑制劑超微粉體的方法，其步驟如下: (1)制備一種含有COX-2抑制劑的均相溶液，其中COX-2抑制劑與溶劑的重量體積比(w/v, g/mL)為:1:1?1:300 ;所用的溶劑為:甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N, N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內的低級醇6)、低級酮(C3 12)、低級醚(C2 12)、低級酸(Q 6)、低級酯(低級醇和低級酸的酯化產物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水中的一種或多種； (2)在溫度為-30°C?100°C的情況下，對步驟⑴所制備的均相溶液施加頻率為10kHz?500kHz、功率為lmW?5000W、聲強為0.lmff/cm2?500W/cm2，獲得C0X-2抑制劑晶體； (3)經過固體收集、洗滌、干燥等操作，獲得C0X-2抑制劑超微粉體，其一維或二維尺寸小于30 μ m,最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。5.根據權利要求4所述C0X-2抑制劑超微粉體的制備方法，其特征在于:所述C0X-2抑制劑包括但不限于塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布、依托考昔和帕瑞昔布，及其具有生理活性的異構體、藥學可接受的鹽和共結晶。6.權利要求1?3任一項C0X-2抑制劑超微粉體在制備藥物組合物方面的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑的超微粉體及其制備方法。COX-2抑制劑常作為一種抗炎藥物使用，由于生物利用度較低，導致用藥量較大，因此毒副作用比較明顯。本發(fā)明提供的制備COX-2抑制劑超微粉體的方法：在含有COX-2抑制劑的均相溶液中，通過施加頻率為10kHz～500kHz，功率為1mW～5000W，聲強為0.1mW/cm2～500W/cm2的超聲波，快速獲得COX-2抑制劑晶體，再經過固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得COX-2抑制劑超微粉體。本發(fā)明所制備的超微粉體不含基質材料，具有載藥量高、溶解速度快、易實現更高的生物利用度、穩(wěn)定性和安全性等特點，從而滿足提高藥物的生物利用度、減少藥物用量、降低毒副作用的需求，具有廣泛的應用前景。
【IPC分類】A61P29/00, C07D231/12, C07D213/61, A61K9/14, C07D307/58, C07D261/08
【公開號】CN105294563
【申請?zhí)枴緾N201410255595
【發(fā)明人】毛宇鋒, 張兆勇, 施潤鈞, 岳力群
【申請人】蘇州鑫貝瑞藥業(yè)有限公司, 張兆勇
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年6月10日