一種4-醛基咪唑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種4-醛基咪唑的制備方法。
【背景技術】
[0002]咪唑類化合物具有抗菌、抗癌等生物活性.取代的咪唑類化合物更是因其具有廣泛的生物活性而受到人們的重視。其中磺酰基咪唑作為一種咪唑的衍生物，現(xiàn)在已經(jīng)被實驗證明其中某些化合物是具有一定生理活性的，如1-對苯甲磺?；溥蛟隗w外具有十分顯著的免疫調節(jié)活性。咪唑類化合物一直是有機化學及藥物化學研究者關注的熱點之一。含咪唑結構的藥物中，最著名的是康唑類抗真菌藥物，如咪康唑，酮康唑，氟康唑等，他們通過選擇性抑制真菌細胞色素P45-0，從而阻斷麥角固醇生物合成途徑，達到抗真菌的作用。在天然產物中，也發(fā)現(xiàn)有一些生物堿含有含咪唑環(huán)結構，并表現(xiàn)出抗菌，細胞毒等多方面顯著的生理活性。近來，圍繞咪唑類化合物是藥物設計研究，發(fā)現(xiàn)該類化合物還表現(xiàn)出抑制ISPe激酶、加速微管蛋白解聚，抑制環(huán)氧合酶等多種有趣的生物活性。同時，咪唑類化合物也是合成配體及聚合物的重要前體物質，可與多種金屬離子配位，形成多種結構復雜、功能各異的金屬-有機聚合。正因為咪唑類化合物顯著的生理活性及重要的合成用途，對該類化合物的合成方法有較多的研究，最近，新的多取代的咪唑化合物的合成也有報道。
[0003]取代基咪唑-4-醛是一類重要的有機及無機合成中間體，可用于活性化合物的合成，有機-金屬框架化合物的合成，及重要的配體的合成。由于咪唑的堿性，路易斯酸催化反應并不能發(fā)生，因此咪唑環(huán)上的取代基必需在咪唑成環(huán)前優(yōu)先引入。就我們所知，目前2_取代基咪唑-4-醛的合成主要有兩種方法:a)亞胺酸酯。與二羥基丙酮環(huán)合成羥甲基吡啶，再氧化成醛。b)環(huán)合成2-氨基咪唑，然后再通過多步反應合成2-取代基咪唑-4-醛。但已有的方法存在金屬氧化，步驟較長等缺點。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明就是針對上述問題，提供一種操作簡單，環(huán)境友好，適合于C-2位不同芳基取代的咪唑4-醛類化合物庫的快速制備的4-醛基咪唑的制備方法。
[0005]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案。
[0006]醛基咪唑的制備方法，包括下步驟。
[0007](1)將甲烷磺?；岸净溥蚣尤敕磻萜鲀?，并加入0.08g、l.28mmol硫酸鈉及0.30g、l.35mmol 二甲基咪唑和四氫呋喃攪拌，靜置40分鐘；
(2)加入至80°C攪拌1.8小時，加入0.258g、l.38mmol乙烷磺酸，在80攝氏度下反應20小時，加水5升，并攪拌；
(3)加入飽和食鹽水5ml,分液后萃取；
(4)接下來直接在反應液中加入NaOH，當加入4倍當量堿時，后加入鹽酸調PH至1，減壓回收溶劑，硅膠柱層析分離；
(5 )將所得物放置在干燥環(huán)境下，靜置10小時后，用硅膠柱色譜得白色固體，既得4-醛基咪唑。
[0008]作為一種優(yōu)選方案，分液后水相以乙酸乙酯萃取4次，合并有機相，用污水硫酸銅干燥，將溶液濃縮，通過硅膠柱色譜得白色固體。
[0009]作為另一種優(yōu)選方案，步驟(5)當溫度降低后，整個生成物液呈固體狀，加入異氰酸鉀靜置12小時。
[0010]本發(fā)明有益效果:本發(fā)明公開了一種操作簡單，環(huán)境友好的一種4-醛基咪唑的制備方法。換氫化催化劑為Raney-Ni，成功的避免了去鹵素副反應的發(fā)生，以92%的收率得到關鍵中間體2。堿性條件下，化合物2中末端氨基可進攻酰胺的羰基，形成schiff堿，再脫水形成咪唑環(huán)。濾去催化劑，反應液直接加入2當量的NaOH，加熱至45度反應6小60時候，LC-MS顯示中間體2已經(jīng)轉化完全，以88%的收率分離得到目標化合物。
[0011]為了使本發(fā)明所解決的技術問題、技術方案及有益效果更加清楚明白，以下結合【具體實施方式】，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的【具體實施方式】僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
【具體實施方式】
[0012]醛基咪唑的制備方法，包括下步驟。
[0013](1)將甲烷磺?；岸净溥蚣尤敕磻萜鲀?，并加入0.08g、l.28mmol硫酸鈉及0.30g、l.35mmol 二甲基咪唑和四氫呋喃攪拌，靜置40分鐘；
(2)加入至80°C攪拌1.8小時，加入0.258g、l.38mmol乙烷磺酸，在80攝氏度下反應20小時，加水5升，并攪拌；
(3)加入飽和食鹽水5ml,分液后萃??；
(4)接下來直接在反應液中加入NaOH，當加入4倍當量堿時，后加入鹽酸調PH至1，減壓回收溶劑，硅膠柱層析分離；
(5 )將所得物放置在干燥環(huán)境下，靜置10小時后，用硅膠柱色譜得白色固體，既得4-醛基咪唑。
[0014]作為一種優(yōu)選方案，分液后水相以乙酸乙酯萃取4次，合并有機相，用污水硫酸銅干燥，將溶液濃縮，通過硅膠柱色譜得白色固體。
[0015]作為另一種優(yōu)選方案，步驟(5)當溫度降低后，整個生成物液呈固體狀，加入異氰酸鉀靜置12小時。
[0016]以甲烷磺?；鶠樵?，研究合成的最佳反應條件。以乙醇為溶劑，在Pd-C催化氫化的異惡唑開環(huán)反應中，液質聯(lián)用(LC-MS )顯示中間體的收率很低，延長氫化反應時間，收率降低更多。當把反應溶劑換成水后，中間體2的收率略有增加(entry 4)。仔細分析氫化反應的LC-MS結果，可以發(fā)現(xiàn)，在Pd-C催化下，不僅發(fā)生了異惡唑的開環(huán)反應，同時伴隨著氫<化去氯反應，生產了副產物N-(l-amino-3-oxoprop-l-en_2-yl)benzamide。換氫^七催化劑為Raney-Ni，成功的避免了去鹵素副反應的發(fā)生，以92%的收率得到關鍵中間體2。堿性條件下，化合物2中末端氨基可進攻酰胺的羰基，形成schiff堿，再脫水形成咪唑環(huán)。濾去催化劑，反應液直接加入2當量的NaOH，加熱至45度反應6小時候，LC-MS顯示中間體2已經(jīng)轉化完全，以88%的收率分離得到目標化合物。高收率成功制備目標化合物后。
[0017]在成功發(fā)現(xiàn)最佳反應條件基礎上，我們選擇不同N-取代基的4-酰胺異惡唑，在該優(yōu)化的條件下，對該反應的適用性進行了研究。當取代基為芳香基團時，均以較高的收率得到了目標化合物，而取代基烷基時，收率則顯著降低，這是因為芳香基團能形成大的共軛體系，使得中間體及產物更趨向穩(wěn)定。而芳香基團上取代基的電子效應對收率也有明顯的影響:吸電子取代基(entryS-ΙΟ)較斥電子取代基收率有明顯降低。我們對此進行了研究，第一步氫化反應時，LC-MS顯示二者的收率無明顯的區(qū)別，但第二步堿性條件下再環(huán)合成咪唑時，C-4位芳環(huán)上具有電子基團的產物收率降低。吸電子效應使得酰胺羰基碳上的正電性增加，有助于Schiff堿的形成，說明第二步環(huán)合反應的限速步驟是2，3- 二氫咪唑Schiff堿的脫水反應。
[0018]以上內容是結合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明作的進一步詳細說明，不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明，對于本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發(fā)明所提交的權利要求書確定的保護范圍。
【主權項】
1.一種4-醛基咪唑的制備方法，其特征在于，包括下步驟:(1)將甲烷磺?；岸净溥蚣尤敕磻萜鲀龋⒓尤?.08g、l.28mmol硫酸鈉及0.30g、l.35mmol 二甲基咪唑和四氫呋喃攪拌，靜置40分鐘； (2)加入至80°C攪拌1.8小時，加入0.258g、l.38mmol乙烷磺酸，在80攝氏度下反應20小時，加水5升，并攪拌； (3)加入飽和食鹽水5ml,分液后萃取； (4)接下來直接在反應液中加入NaOH，當加入4倍當量堿時，后加入鹽酸調PH至1，減壓回收溶劑，硅膠柱層析分離； (5)將所得物放置在干燥環(huán)境下，靜置10小時后，用硅膠柱色譜得白色固體，既得4-醛基咪唑。2.根據(jù)權利要求1所述一種4-醛基咪唑的制備方法，其特征在于:分液后水相以乙酸乙酯萃取4次，合并有機相，用污水硫酸銅干燥，將溶液濃縮，通過硅膠柱色譜得白色固體。3.根據(jù)權利要求1所述一種4-醛基咪唑的制備方法，其特征在于:步驟(5)當溫度降低后，整個生成物液呈固體狀，加入異氰酸鉀靜置12小時。
【專利摘要】<b>一種4-醛基咪唑的制備方法</b><b>屬于</b><b>醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種4醛基咪唑的制備方法。本發(fā)明提供一種操作簡單環(huán)境友好，適合于C-2位不同芳基取代的咪唑4-醛類化合物庫的快速制備的4-醛基咪唑的制備方法。4-醛基咪唑的制備方法，包括下步驟。（1）將甲烷磺?；岸净溥蚣尤敕磻萜鲀?，并加入0.08g、1.28mmol硫酸鈉和四氫呋喃攪拌；（2）加入至80℃攪拌1.8小時，加入0.258g，在80攝氏度下反應20小時；（3）加入飽和食鹽水5ml，分液后萃??；（4）接下來直接在反應液中加入NaOH，硅膠柱層析分離；（5）將所得物放置在干燥環(huán)境下，靜置10小時后，用硅膠柱色譜得白色固體，既得4-醛基咪唑。</b>
【IPC分類】C07D233/64
【公開號】CN105294566
【申請?zhí)枴緾N201410362151
【發(fā)明人】牛譽博
【申請人】牛譽博
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年7月28日