一種Ceritinib化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種Cedinib化合物的晶體形式、制 備方法，包括含有送一化合物的藥物組合物及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]Ceritinib(U)K378,又譯名：色瑞替尼）是一種ALK抑制劑，用于治療多種類型 的晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。Ceritinib是一種間變性淋己瘤酶（ALK)酪氨酸激 酶抑制劑，開發(fā)用于既往接受過(guò)化izotinib(克哇替尼）治療的ALK+患者，而克哇替尼在 Ceritinib之前是惟一獲批的ALK激酶抑制劑。結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
[0003]
[0004]Ceritinib由諾華公司開發(fā)，于2014年4月29日獲FDA批準(zhǔn)上市，是FDA批準(zhǔn)的 第二個(gè)ALK抑制劑，作為ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌特效藥，用于克哇替尼耐藥或不耐受的患 者。體外試驗(yàn)顯示，其ALK抑制效果和克哇替尼比較要高出20倍。一項(xiàng)涉及163例ALK+ 轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床研究證實(shí)了Ceritinib的安全性和療效，接受Ceritinib治療的 患者中，有1/2的受試者腫瘤縮小，且該效用能夠平均維持7個(gè)月。Ceritinib的臨床常見 不良反應(yīng)包括腹瀉、惡必、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，實(shí)驗(yàn)室異常情況包括肝藥酶、膜酶和血 糖水平增局。
[0005] 多晶型現(xiàn)象是物質(zhì)存在一種W上結(jié)晶形式。化學(xué)物質(zhì)的不同結(jié)晶形式可對(duì)藥物的 儲(chǔ)存時(shí)間、溶解性、制劑性質(zhì)及加工性質(zhì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。因此，在開發(fā)一種新藥物時(shí)，了解及 控制多晶型現(xiàn)象，選擇合適的晶型制備藥物制劑具有重要的意義。
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN200780051064. 2實(shí)施例7公開了一種Ceritinib鹽酸鹽的制備 方法，制備過(guò)程未得到游離堿的固體形式，未提供Cedinib的任何晶體信息。
[0007] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN201180060435.X公開了Ceritinib的A、B結(jié)晶形式及其制備方 法。除此之外，未見有Ceritinib其它新的結(jié)晶形式公開報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供了Ceritinib化合物的基本純的結(jié)晶形式，同時(shí)本發(fā)明還公 開了結(jié)晶形式的制備方法，和含有其結(jié)晶形式的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)人員通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)意外地得到了Ceritinib化合物的無(wú)定型晶體 形式，無(wú)定型晶體形式具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)。
[0010] 本發(fā)明提供了一種Ceritinib化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0011]
[0012] 所述Ceritin化化合物為無(wú)定型結(jié)晶形式。其特征在于：它的粉末X-射線衍射圖 譜存在明顯的無(wú)定形特征峰，即沒有尖銳的吸收峰存在。所述無(wú)定型結(jié)晶使用化-Ka福射， 得到具有如圖1所示的X-衍射粉末衍射圖譜。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種Ceritinib無(wú)定型結(jié)晶形式的制備方法，其制備方法為：將 Ceritinib溶于二氯甲焼中，再減壓濃縮至干得到。
[0014] 優(yōu)選地，Ceritinib無(wú)定型結(jié)晶形式的制備方法為：將Ceritinib溶于15倍（V/m, 即15ml;lg)二氯甲焼中，在3(TC減壓濃縮至干得到。
[0015] 更優(yōu)選地，所述的Ceritinib無(wú)定型結(jié)晶形式的制備方法，其制備方法為：將 Ceritinib的二鹽酸鹽溶于5倍重量的純化水中，加入15倍體積（V/m)的二氯甲焼，攬拌下 滴加50%氨氧化鋼溶液，調(diào)節(jié)水溶液pH至7-10,靜置后分出有機(jī)層得到Ceritinib的二氯 甲焼溶液，有機(jī)層3(TC減壓濃縮至干得到泡沫狀固體。
[0016] 本發(fā)明所述的Ceritinib的二鹽酸可W參考CN200780051064. 2實(shí)施例7或 CN201180060435.X實(shí)施例1公開的方法制得。
[0017] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括本發(fā)明的Ceritinib 化合物無(wú)定型結(jié)晶形式或用本發(fā)明的Ceritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式制得。優(yōu)選地， 所述藥物組合物包括本發(fā)明的Ceritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式和至少一種藥學(xué)可接 受的載體。
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述組合物的制劑形式可W為固體制劑、注射劑，如口服片劑、膠 囊、凍干粉針劑等。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，所述組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體通常 是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠根據(jù)具體給藥形式而具體選擇的?？捎帽绢I(lǐng)域熟知技術(shù)如常規(guī) 造粒、混合、溶解凍干等制劑工藝形成片劑、膠囊、凍干粉針等，制造得到本發(fā)明的藥物組合 物。
[0020] 本發(fā)明提供的Ceritinib化合物無(wú)定型結(jié)晶形式可W按照現(xiàn)有技術(shù)制備成適于 藥用的藥物組合物?，F(xiàn)有技術(shù)如上市的Ceritinib膠囊（諾華制藥，商品名；ZYKADIA)。
[0021] 本發(fā)明提供了一種含有Ceritinib化合物基本純的無(wú)定型晶體形式的藥物組合 物。優(yōu)選地，所述Ceritinib藥物組合物為膠囊。更優(yōu)選地，所述藥物組合物中含二氧化 娃、L居丙基纖維素、硬脂酸鎮(zhèn)、微晶纖維素、居甲淀粉鋼、硬明膠膠囊殼。進(jìn)一步優(yōu)選地，所 述Ceritinib膠囊含有150mgCeritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式。
[0022] 本發(fā)明對(duì)獲得的Ceritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式進(jìn)行了穩(wěn)定性等方面的考 察，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)表明所述晶型穩(wěn)定性化活性物質(zhì)無(wú)顯著變化，總雜無(wú)顯著增加，穩(wěn)定 考察過(guò)程中晶體形式未發(fā)生明顯改變。
[0023] 本發(fā)明還提供所述Ceritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式可W用于制備ALK抑制劑 的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，主要用于非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、 乳腺癌、黑色素瘤、白血病的治療。
[0024] 本發(fā)明提供的Ceritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式穩(wěn)定性等方面都符合藥用的 要求。本發(fā)明提供的Ceritinib化合物晶體形式的制備工藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，符合工業(yè)化大 生產(chǎn)的要求。
【附圖說(shuō)明】
[00巧]圖1 =Ceritinib無(wú)定型形式的X射線粉末衍射圖狂畑）。
[0026] 圖2 =Ceritinib無(wú)定型形式的差示掃描量熱曲線值SC)。
[0027] 圖3;Ceritinib無(wú)定型形式的熱重曲線燈GA)。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但下述實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍 的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上做出的改進(jìn)和潤(rùn)色應(yīng)在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0029] 實(shí)施例ICeritinib化合物無(wú)定型結(jié)晶形式的制備
[0030] 室溫下，取Ceritinib的二鹽酸鹽巧g)溶于純化水（25g)中，加入二氯甲焼 (75ml)，攬拌下慢慢滴加50%氨氧化鋼溶液，調(diào)節(jié)水溶液抑至7-10,靜置后分出有機(jī)層，得 到Ceritinib的二氯甲焼溶液，有機(jī)層在3(TC減壓濃縮至干得到泡沫狀固體。X-射線粉末 衍射圖譜顯示其為無(wú)定型結(jié)晶形式，X-射線粉末衍射圖、DSC圖、TGA圖分別如附圖1、圖2、 圖3所示。
[0031] 實(shí)施例SCeritinib化合物無(wú)定型結(jié)晶形式的的制備
[0032] 室溫下，取Ceritinib(IOg),加入二氯甲焼（150ml)，攬拌使全部溶解，過(guò)濾并在 3(TC減壓濃縮至干得到泡沫狀固體。X-射線粉末衍射圖同圖1。
[003引 實(shí)施例3
[0034] 按照實(shí)施例1的方法制備得到的Ceritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式，取樣，在 室溫、RH(相對(duì)濕度）45-65%下儲(chǔ)存1個(gè)月理化性質(zhì)、晶體形式未發(fā)生棉線變化。在4(TC， RH75%的環(huán)境下下進(jìn)行加速試驗(yàn)，對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行考察，試驗(yàn)結(jié)果分別見表2。
[0035]表2Ceritinib化合物無(wú)定型結(jié)晶形式加速試驗(yàn)（40°C，RH75% )
[0036]
[0037] 從加速穩(wěn)定性考察結(jié)果來(lái)看，本發(fā)明所獲得的無(wú)定型結(jié)晶形式穩(wěn)定性效果優(yōu)良， 適合制藥用途。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種Ceritinib化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，其特征在于，所述Ceritinib化合物為無(wú)定型結(jié)晶形式。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的Ceritinib化合物，其特征在于，所述無(wú)定型結(jié)晶形式的X射 線粉末衍射圖基本如圖1所示。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述Ceritinib化合物，其特征在于，所述無(wú)定型結(jié)晶形式的制備方 法為：將Ceritinib溶于二氯甲烷中，再減壓濃縮至干得到。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述Ceritinib化合物，其特征在于，所述無(wú)定型結(jié)晶形式的制備方 法為：將Ceritinib溶于15倍（V/m)二氯甲烷中，在30°C減壓濃縮至干得到； 優(yōu)選地，所述無(wú)定型結(jié)晶形式的制備方法為：將Ceritinib的二鹽酸鹽溶于5倍重量的 純化水中，加入15倍體積（V/m)的二氯甲烷，攪拌下滴加50%氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)水溶液 pH至7-10,靜置后分出有機(jī)層得到Ceritinib的二氯甲烷溶液，有機(jī)層30°C減壓濃縮至干 得到泡沫狀固體。5. -種含有Ceritinib的藥物組合物，包括如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的 Ceritinib化合物，所述的Ceritinib化合物為無(wú)定型結(jié)晶形式。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括Ceritinib 化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。7. 根據(jù)權(quán)利要求5-6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為膠囊劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述膠囊劑中藥學(xué)上可接受的載 體包括二氧化硅、L羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥甲淀粉鈉、硬明膠膠囊殼；優(yōu) 選地，所述膠囊含有150mgCeritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式。9. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的Ceritinib化合物在制備ALK抑制劑的藥物中的應(yīng)用， 所述Ceritinib化合物為無(wú)定型結(jié)晶形式。10. 權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，主要用于制備治療非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝 癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了Ceritinib化合物的無(wú)定型結(jié)晶形式及其藥物組合物。該化合物無(wú)定型結(jié)晶形式具有穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，符合藥用的要求。本發(fā)明提供制備工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。
【IPC分類】C07D401/12, A61P35/00, A61P35/02, A61K31/506
【公開號(hào)】CN105294649
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410371118
【發(fā)明人】趙俊, 宗在偉, 李建國(guó), 孫敏
【申請(qǐng)人】江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年7月30日