富馬酸沃諾拉贊多晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及富馬酸沃諾拉贊新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸沃諾拉贊是一種新型的質(zhì)子栗抑制劑，可用作酸分泌抑制劑，腫瘤病或自 身免疫性疾病的治療藥物。奧美拉唑等作為質(zhì)子栗抑制劑能有效抑制胃酸分泌，但在酸性 條件下的不穩(wěn)定性以及因代謝酶多態(tài)性和藥物相互作用引起的效果分散（這是已知的質(zhì) 子栗抑制劑存在的問題），富馬酸沃諾拉贊在酸性條件下穩(wěn)定性優(yōu)異，以對(duì)消化性潰瘍、反 流性食管炎等顯示出更優(yōu)異的治療效果。
[0003] 富馬酸沃諾拉贊化學(xué)名為1-[5_(2_氣苯基）-1-(吡啶_3_基橫?；?1H-P比 咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，目前關(guān)于富馬酸沃諾拉贊的晶型方面的報(bào)道很少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的在于提供新的富馬酸沃諾拉贊晶型及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型具有穩(wěn)定性好、溶解度高、吸濕性低的特點(diǎn)，易 于儲(chǔ)存；制備過程操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)使用。
[0006] 本本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型A使用Cu-Kα輻射，其典型X-射線粉末衍 射光譜中，15. 290、20. 403、20. 704、21. 572、25. 182、25. 559 處有特征衍射峰，詳見圖 1。
[0007] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型A
[0008]

[0010] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型A(50°C，_lMPa下干燥所得），其DSC掃描的最 大吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?04. 8°C，詳見圖2。
[0011] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型A，實(shí)施方法包括以下步驟：
[0012] (1)將富馬酸沃諾拉贊游離堿溶解于乙酸己酯中。
[0013] ⑵加入富馬酸甲醇溶液，攪拌反應(yīng)。
[0014] (3)過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊A晶型。
[0015] 本發(fā)明涉及的X-射線粉末衍射圖譜檢測(cè)方法：使用D8AdvanceX-ray Diffractometer多晶X衍射儀，操作方法為Cu-Κα衍射（Wavelengthl1· 5406A。， Wavelength2 1.54443Α。，Generator40KV，Generator40mA。），掃描角度范圍 3 ~40°， 掃描步長(zhǎng)0.02°，步長(zhǎng)時(shí)間0.3s。
[0016] 本發(fā)明涉及的DSC檢測(cè)方法：使用NETZSCHDSC204差示掃描量熱儀，加熱范圍 40~270 °C，加熱速度10°C/分鐘。
[0017] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型B使用Cu-Κα輻射，其典型X-射線粉末 衍射光譜中，12. 253、13· 559、15· 259、16· 889、17· 422、20· 399、20· 764、22· 478、25· 198、 28.07712.253、13·559、15· 259、16· 889、17· 422、20· 399、20· 764、22· 478、25· 198、28· 077 處 有特征衍射峰，詳見圖3。
[0018] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型B
[0019]

[0020] 本本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型B(50°C，-lMPa下干燥所得），其DSC掃描的 最大吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?09. 0°C，詳見圖4。
[0021] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型B，實(shí)施方法I包括以下步驟：
[0022] (1)將富馬酸沃諾拉贊A晶型溶解于甲醇或乙醇和水混合溶液中。 (2) 加熱攪拌溶解，攪拌放冷。 (3) 過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊B晶型。
[0023] 本發(fā)明提供的富馬酸沃諾拉贊晶型B，另一種實(shí)施方法II包括以下步驟：
[0024] (1)將VonoprazanFumarateA晶型溶解于丙酮和水混合溶液中。
[0025] (2)加熱攪拌溶解，攪拌放冷。
[0026] (3)過濾，濾餅烘干后得到VonoprazanFumarateB晶型。
[0027] 本發(fā)明涉及的X-射線粉末衍射圖譜檢測(cè)方法：使用D8AdvanceX-ray Diffractometer多晶X衍射儀，操作方法為Cu-Κα衍射（Wavelengthl1· 5406A。， Wavelength2 1.54443Α。，Generator40KV，Generator40mA。），掃描角度范圍 3 ~40°， 掃描步長(zhǎng)0.02°，步長(zhǎng)時(shí)間0.3s。
[0028] 本發(fā)明涉及的DSC檢測(cè)方法：使用NETZSCHDSC204差示掃描量熱儀，加熱范圍 40~270 °C，加熱速度10°C/分鐘。
【附圖說明】
[0007]圖1是本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊A晶型的X-射線粉末衍射圖譜。
[0008]圖2是本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊A晶型的差熱掃描量熱圖譜。
[0009]圖3是本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊B晶型的X-射線粉末衍射圖譜。
[0010] 圖4是本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊B晶型的差熱掃描量熱圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 通過下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明并不限于下面 的實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的 范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)被認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
[0012] 實(shí)施例1
[0013] 富馬酸沃諾拉贊A晶型的制備
[0014] 室溫下，在1000ml單口瓶中加入34. 5g(0.lmol)富馬酸沃諾拉贊游離堿，加入 345ml乙酸乙酯攪拌均勻，向上述溶液中加入中加入11. 6g(0.lmol)富馬酸的116ml甲 醇溶液，攪拌析晶一小時(shí)。抽濾，濾餅50°C真空干燥至恒重，得到富馬酸沃諾拉贊A晶型 38. 0g，摩爾收率82.5%。其特征在于以Cu-Κα輻射、2Θ角度表示的X-射線粉末衍射光 譜中，15. 290、20. 403、20. 704、21. 572、25. 182、25. 559處有特征衍射峰，差熱分析圖譜在約 204. 8°C有吸收峰。 所得固體X衍射如圖1所示，差熱掃描量熱圖譜如圖2所示。
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 富馬酸沃諾拉贊B晶型的制備方法一
[0021] 向2000ml單口瓶中加入46.lg(0.lmol)富馬酸沃諾拉贊A晶型，加入922ml甲 醇與水（比例1 : 1)混合溶液。50~60°C水浴溶解，攪拌放冷至室溫，攪拌1小時(shí)后抽 濾，濾餅50°C真空干燥至恒重，得到富馬酸沃諾拉贊B晶型36. 8g，摩爾收率79. 8%。其特 征在于以Cu-Κα輻射、2Θ角度表示的X-射線粉末衍射光譜中，12. 253、13. 559、15. 259、 16. 889、17. 422、20. 399、20. 764、22. 478、25. 198、28. 077 處有特征衍射峰，差熱分析圖譜在 約209. 0°C有吸收峰。 所得固體X衍射如圖3所示，差熱掃描量熱圖譜如圖4所示。
[0022] 實(shí)施例3
[0023]富馬酸沃諾拉贊B晶型的制備方法二
[0024] 向2000ml單口瓶中加入46.lg(0.lmol)富馬酸沃諾拉贊A晶型，加入922ml乙醇 與水（比例1 : 1)混合溶液。50~60°C水浴溶解，攪拌放冷至室溫，攪拌1小時(shí)后抽濾， 濾餅50°C真空干燥至恒重，得到富馬酸沃諾拉贊B晶型36. 8g，摩爾收率79. 8%。
[0025] 實(shí)施例4
[0026] 富馬酸沃諾拉贊B晶型的制備方法三
[0027] 向2000ml單口瓶中加入46.lg(0.lmol)富馬酸沃諾拉贊A晶型，加入922ml丙酮 與水（比例1 : 1)混合溶液。50~60°C水浴溶解，攪拌放冷至室溫，攪拌1小時(shí)后抽濾， 濾餅50°C真空干燥至恒重，得到富馬酸沃諾拉贊B晶型34. 5g，摩爾收率74. 8%。
[0028] 樣品檢測(cè)使用方法如下：
[0029]X-射線粉末衍射圖譜檢測(cè)方法：使用D8AdvanceX-rayDiffractometer多晶 X衍射儀，操作方法為Cu-Κα衍射（Wavelengthl1.5406A。，Wavelength2 1.54443A。， Generator40KV，Generator40mA。），掃描角度范圍3~40。，掃描步長(zhǎng)0.02。，步長(zhǎng)時(shí)間 0. 3s〇
[0030]DSC檢測(cè)方法：使用NETZSCHDSC204差示掃描量熱儀，加熱范圍40~270°C，加 熱速度l〇°C/分鐘。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新的富馬酸沃諾拉贊晶型A，其特征在于以Cu-κα輻射、2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射光譜中，所述晶型在15. 290、20. 403、20. 704、21. 572、25. 182、25. 559處有特征 衍射峰。2. 權(quán)利要求1所述的富馬酸沃諾拉贊Α晶型，其特征在于差熱掃描量熱圖譜在 204. 8°C有吸收峰。3. 權(quán)利要求1所述的A晶型，其制備方法為： (1) 將富馬酸沃諾拉贊游離堿溶解于乙酸乙酯中。 (2) 加入富馬酸甲醇溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。 (3) 過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊A晶型。4. 權(quán)利要求3中所述制備方法中，步驟（1)中乙酸乙酯用量為富馬酸沃諾拉贊游離堿 的1~20倍體積，優(yōu)選為10倍體積。5. 權(quán)利要求3中所述制備方法中，步驟（2)中甲醇用量為1~20倍于富馬酸體積，優(yōu) 選為10倍體積。6. -種新的富馬酸沃諾拉贊B晶型，其特征在于以Cu-Κα輻射、2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射光譜中，所述晶型在 12. 253、13. 559、15. 259、16. 889、17. 422、20· 399、20· 764、 22. 478、25. 198、28. 077處有特征衍射峰。7. 權(quán)利要求6所述的富馬酸沃諾拉贊B晶型，其特征在于差熱掃描量熱圖譜在 209. 0°C有吸收峰。8. 權(quán)利要求6所述的B晶型，其制備方法為： (1) 將富馬酸沃諾拉贊A晶型溶解于C1~C4的烷基醇的水溶液或C4以下的酮類水溶 液中。 (2) 加熱攪拌溶解，攪拌放冷。 (3) 過濾，濾餅烘干后得到富馬酸沃諾拉贊B晶型。9. 權(quán)利要求8中所述制備方法中，步驟（1)中溶液為甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，丙酮， 丁酮，優(yōu)選甲醇，乙醇，丙酮。10. 權(quán)利要求8中所述制備方法中，步驟（1)中溶液體積比例為醇：水=1 : 1~ 3 : 7,優(yōu)選為1 : 1 ;溶液用量為富馬酸沃諾拉贊A晶型的10~40倍體積，優(yōu)選為20倍 體積。11. 權(quán)利要求8中所述制備方法中，步驟（1)中溶液體積比例為酮：水=1 : 1~ 3 : 7,優(yōu)選為1 : 1 ;溶液用量為富馬酸沃諾拉贊A晶型的10~40倍體積，優(yōu)選為20倍 體積。12. 權(quán)利要求8中所述制備方法中，步驟（2)中溶解時(shí)的溫度為40~60°C，優(yōu)選為 5(TC〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了富馬酸沃諾拉贊新的晶型A，B以及適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，本發(fā)明制備晶型制備工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，符合藥用要求。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號(hào)】CN105315258
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510257353
【發(fā)明人】趙思云, 蔣逸云, 張明雨, 王華娟
【申請(qǐng)人】南京海納醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2015年5月16日