, 5-二氟苯基）丁 -2-烯-2-胺（式II)的合成
[0054] 向200L反應(yīng)釜中分別加入醋酸銨（2kg，26mol)、氨水（4L)和甲醇（59. 4L)，將此 溶液升溫至45°C，取10%體積的上一步反應(yīng)液（實施例2)逐滴加入到上述溶液中。滴加結(jié) 束后保持45°C反應(yīng)2. 5小時。繼續(xù)滴加剩余的90%的反應(yīng)液。滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng)3小 時，然后滴加甲醇（26. 4L)。滴加完畢后緩慢給體系降溫至0~5°C。并在此溫度下繼續(xù)攪 拌1小時，后甩濾。將濾餅加入到100L反應(yīng)釜中，加入純化水?dāng)嚢璐驖{1小時，然后甩濾。 將濾餅繼續(xù)加入到100L反應(yīng)釜中，加入甲醇攪拌打漿1小時，然后甩濾，濾餅真空50°C干燥 6小時。得到白色粉末固體8. 5kg，產(chǎn)率75%。
[0055] ^-NMR (400MHz, DMS0d6) : δ 8. 48 (s, br, 1H), 7. 50 (m, 2H), 6. 82 (s, br, 1H), 4. 90 (s ,1H), 4. 85 (s, 2H), 4. 14 (t, J = 5. 1Hz, 2H), 3. 90 (t, J = 5. 1Hz, 2H), 3. 44 (s, 2H).
[0056] 13C-NMR(100MHz, CDC13) : δ 168. 9, 160. 1，155. 6(ddd, J = 243. 7, 10. 0, 1. 7Hz), 1 51. 4, 148. 1 (dt, J = 247. 4, 13. 9Hz), 145. 9 (ddd, J = 241. 5, 12. 1, 3. 3Hz), 142. 4 (q, J = 38. 9Hz), 121. 9 (ddd, J = 18. 6, 6. 3, 4. 2Hz), Π8. 6 (dd, J = 19. 7, 5. 5Hz), Π8. 5 (q, 270. 6Hz ),105. 6 (dd, J = 28. 9, 21. 4Hz) ,81.0, 43. 5, 34. 1.
[0057] 實施例4
[0058] 7- [ (3R) -3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟 甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪（式I)的制備
[0060] 5L氫化反應(yīng)釜中加入（2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫-[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-烯-2-胺（200g，0· 49mol)、水 楊酸銨（380g、2. 45mol)、催化劑 Ru(R-BINAP) (02CCH3)2(4. lg，4. 9mmol)以及 2L 無水甲醇， 反應(yīng)體系用氮氣置換5次，再用氫氣置換3次，氫氣加壓至3Mpa，體系升溫至75°C~80°C攪 拌反應(yīng)7小時，HPLC監(jiān)控反應(yīng)至原料低于3% (歸一化法），停止加熱，體系冷卻至室溫，料 液活性炭脫色l〇min，抽濾，濾液濃縮至干。
[0061] 向濃縮物加入IN HC1 (3L)攪拌溶解，過濾，濾液用乙酸乙酯洗滌，水相中緩慢加入 碳酸鈉（371g，3. 5mol)，水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥， 抽濾，濃縮得白色固體西格列汀堿176. 4g，收率88. 4%，ee>99%。
[0062] ^-NMR (300MHz, D20) : δ 7. 32 (m, 1H), 7. 16 (m, 1H), 5. 03 (s, 1H), 4. 97 (s, 1H), 4. 37- 4. 22 (m, 2H), 4. 11-4. 05 (m, 3H), 3. 22-2. 89 (m, 4H)；
[0063] 13C-NMR(300MHz，D20) :171. 60(s, 1C), 159. 47(m, 1C), 156. 14(m, 1C), 152. 57(m, 1C ),149. 43 (m, 1C), 146. 20 (m, 1C), 144. 91 (m, 1C), 120. 47 (m, 1C), 120. 15 (q, 1C), 107. 20 (dd, 1C), 49. 69 (s, 1C), 44. 93 (s, 1C), 42. 69 (s, 1C), 40. 22 (s, 1C), 35. 24 (s, 1C), 32. 46 (s, 1C).
[0064] MS: [M+H] +:408. 1266。
[0065] 實施例5(對比例）
[0067] 向反應(yīng)釜中分別加入醋酸銨（2kg, 26mol)和甲醇（59. 4L)，將此溶液升溫至45°C， 取10%體積的實施例2最終制備得到的反應(yīng)液逐滴加入到上述溶液中。滴加結(jié)束后保持 45°C反應(yīng)1. 5小時，然后加入晶種，45°C繼續(xù)反應(yīng)0. 5小時。繼續(xù)滴加剩余的90%的反應(yīng) 液（3~6小時）。滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng)3小時，然后滴加甲醇（26. 4L)。滴加完畢后緩慢 給體系降溫至0~5°C (3~4小時）。并在此溫度下繼續(xù)攪拌1小時，然后甩濾。收率為 30%〇
[0068] 實施例6
[0069] 實施例4中測定轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物百分比的高效液相色譜法（HPLC)的條件如下：
[0070] 儀器：Thermo U3000高效液相色譜儀，Chromeleon7色譜工作站，色譜柱： PLATISIL? 0DS(150*4. 6πιπι5μ );檢測波長：215nm，流速：1.0ml/min，柱溫：23°C，進樣量： 10μ 1，
[0071] 樣品濃度：1. 〇mg/ml (先用少量甲醇溶清，再加流動相Α稀釋）
[0072] 方法：流動相A :1. 21g Tris加800ml水溶解，再加200ml甲醇和90 μ 1濃鹽酸
[0073] B :1. 21g Tris加200ml水溶解，再加800ml甲醇和90 μ 1濃鹽酸
[0074] (Tris :三羥甲基氨基甲烷）
[0076] 實施例4中測定旋光純度使用的高效液相色譜法（HPLC)的條件如下：
[0077] 儀器：Thermo U3000高效液相色譜儀，Chromeleon7色譜工作站，色譜柱： CHIRALPAK AD-H(250*4. 6mm5 μ ),
[0078] 檢測波長：268nm，流速：0. 8ml/min，柱溫：35°C，進樣量：10μ 1，
[0079] 樣品濃度：1. 0mg/ml，樣品溶劑甲醇：水=9 : 1,
[0080] 方法：流動相乙醇：正己烷：二乙胺：水=600 : 400 : 1 : 1。
【主權(quán)項】
1. 西格列汀的制備方法，包括：在手性金屬絡(luò)合物W及倭鹽的存在下，式II化合物在合適的醇溶劑中進行氨化反應(yīng)。2. 權(quán)利要求1的制備方法，其中金屬絡(luò)合物為Ru(R-BINAP) (〇2〔邸3)2。3. 權(quán)利要求1的制備方法，其中倭鹽選自氯化倭、水楊酸倭、己酸倭。4. 權(quán)利要求3的制備方法，其中倭鹽選自水楊酸倭。5. 權(quán)利要求1的制備方法，其中合適的醇溶劑選自甲醇、己醇、Η氣己醇。6. 權(quán)利要求5的制備方法，其中合適的醇溶劑選自甲醇。7. 權(quán)利要求1的制備方法，其中式II化合物的制備方法包括：(a) 2, 4, 5-Η氣苯己酸在溶劑中，在DMAP、麥?zhǔn)纤帷⑿挛灬h氯W及二異丙基己基胺 (DIEA)的存在下反應(yīng)，制備得到式IV化合物，反應(yīng)液未經(jīng)分離投入下一步反應(yīng)； 化）步驟（a)的反應(yīng)液與3-(Η氣甲基）-5,6,7,8-四氨-[1，2,4]Η哇并[4,3-a]化 嗦鹽酸鹽，在有機酸存在下反應(yīng)，制備得到式III化合物，反應(yīng)液未經(jīng)分離投入下一步反應(yīng)； (C)步驟化）的反應(yīng)液與氨源試劑反應(yīng)，得到式II化合物。8. 權(quán)利要求7的制備方法，步驟化）中有機酸選自甲酸、己酸、；氣己酸。9. 權(quán)利要求8的制備方法，步驟化）中有機酸選自Η氣己酸。10. 權(quán)利要求7的制備方法，步驟（C)的氨源試劑選自選氨水和醋酸倭。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體而言提供了一種西格列汀的制備方法，使用了廉價的金屬釕絡(luò)合物和廉價的R-BINAP作為配體，催化烯胺中間體的不對稱氫化還原，可以高選擇性地得到R構(gòu)型西格列汀，反應(yīng)時間短，而且還原收率及產(chǎn)物的ee值均較高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105315286
【申請?zhí)枴緾N201410369273
【發(fā)明人】桑光明, 趙瑞, 張愛明, 張喜全, 夏春光
【申請人】連云港潤眾制藥有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年7月30日