一種癸氧喹酯類似物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種癸氧喹酯類似物及其應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 血吸蟲病至今仍是嚴(yán)重危害人類身體健康的一種重要人獸共患寄生蟲病，是熱帶 與亞熱帶地區(qū)的重要公共衛(wèi)生問題。有五種血吸蟲寄生在人體，它們是日本血吸蟲、曼氏血 吸蟲、埃及血吸蟲、間接血吸蟲和眉公血吸蟲。全世界約有76個國家有血吸蟲病流行，有6 億多人口受到血吸蟲感染的威脅，有2000萬人感染了血吸蟲，每年有20余萬人死于血吸蟲 病。日本血吸蟲嚴(yán)重危害我國人民的身體健康。至今，我國還有28萬人深受血吸蟲病的折 磨。由于缺乏有效的預(yù)防血吸蟲感染的疫苗，目前血吸蟲病防治主要采取以化療結(jié)合媒介 控制為主的綜合性防治措施，查病治病、消滅傳染源是我國當(dāng)前血吸蟲病防治工作的核心。 20世紀(jì)70年代，德國的怡黙克與拜耳藥廠合作研發(fā)了廣譜抗蠕蟲藥吡喹酮，該藥對寄生于 人體和動物的多種寄生蟲，特別是對血吸蟲、華支睪吸蟲、衛(wèi)氏并殖吸蟲、姜片吸蟲及絳蟲 的成蟲都有顯著的殺滅作用，并且具有毒性低，療程短，可以口服用藥等諸多優(yōu)點(diǎn)，很適用 于現(xiàn)場大規(guī)模普治。現(xiàn)在吡喹酮已在全世界的血吸蟲病及其它寄生蟲病治療中得到廣泛使 用，在控制血吸蟲病流行中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，已成為當(dāng)前治療血吸蟲病唯一的有效治療 藥物。由于吡喹酮大規(guī)模的使用，已經(jīng)出現(xiàn)了曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲的耐藥株，在實(shí)驗(yàn)室 也誘導(dǎo)出日本血吸蟲的耐藥株。如果繼續(xù)大規(guī)模使用，血吸蟲病人中很可能會出現(xiàn)吡喹酮 耐藥株流行的局面，在沒有新的治療血吸蟲病有效藥物問世的情況下，將給全世界未來的 血吸蟲病防治帶來嚴(yán)重的困難與挑戰(zhàn)。
[0003] 對于抗血吸蟲病藥物研發(fā)而言，引入老藥新用的藥物研發(fā)策略，一方面可以為抗 血吸蟲藥物提供新的化學(xué)骨架，緩解目前吡喹酮單一用藥潛在的耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，另一方面，可 以縮短藥物研發(fā)的周期，提高新藥研發(fā)的速度。癸氧喹酯由英國May-Baker公司在20世 紀(jì)60年代研制成功，主要作用是阻礙球蟲子孢子的發(fā)育，預(yù)防雞的變位、柔嫩、巨型、堆型、 毒害和布氏艾耳美球蟲等引起的球蟲病。另外，癸氧喹酯對隱孢子蟲引起的動物腹瀉也可 起到緩解和治療作用。該藥物存在毒性低、治療效果好等顯著特點(diǎn)，是全球唯一被日本、歐 盟、美國、中國等國家和地區(qū)批準(zhǔn)使用的化學(xué)合成抗球蟲藥。最近，我們的發(fā)明發(fā)現(xiàn)，癸氧喹 酯衍生物具有具有良好的抗日本血吸蟲活性，可以為治療日本血吸蟲病提供新的可選擇藥 物，為吡喹酮長期用藥產(chǎn)生的耐藥性問題提供解決方案，具有重要的理論和應(yīng)用意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)與合成一類新型癸氧喹酯類似物，該類新型小分子活性化 合物具有殺死血吸蟲的作用，從而為尋找新的抗血吸蟲病藥物的先導(dǎo)化合物或抗血吸蟲病 新藥開辟途徑。
[0005] 本發(fā)明所述的抗血吸蟲病的癸氧喹酯類似物，具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)，
[0006]
[0007] 其中&為取代氨基，1?2為烷基，1?3為Η或者烷氧基。
[0008] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中為取代氨基；1?2為C1 一C10烷基或者C1-C6烯基 或者含環(huán)結(jié)構(gòu)的烷基；R3SH，或者乙氧基。
[0009] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述癸氧喹酯類似物為以下任意一種（JD487、 JD476、JD472-2、JD470-3、JD458、JD471、JW-415、JW-388、TX-427):
[0011] 本發(fā)明還提供一種所述癸氧喹酯類似物的制備方法，通過下列反應(yīng)方案得到：
[0012]
[0013] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述胺為以下任意一種：N，N_二甲基乙二胺、二乙 醇胺、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、嗎啉或者N-甲基哌嗪。
[0014] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述方法具體是：將癸氧喹酯及上述衍生物2-6與 胺類物質(zhì)按照摩爾比1:5-1:15混合，在80-100°C油浴下攪拌過夜，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液 溶于二氯甲烷，再將溶液緩慢滴加于石油醚中，有固體析出，抽濾，即得目標(biāo)化合物。
[0015] 本發(fā)明還要求保護(hù)所述的癸氧喹酯類似物在制備抗血吸蟲藥物方面的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的癸氧喹酯類似物JD487、JD476、JD472-2、JD470-3、 JD458、JD471都具有較好的抗日本血吸蟲活性。尤其是JD487在25μΜ的濃度下的活性即 可達(dá)100%，JD458在50μΜ的濃度下的活性即可達(dá)100%。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 實(shí)施例1 :
[0019] 癸氧喹酯（100mg，0. 24mmol)與嗎啡啉（235mg，2. 7mmol)混合，在90°C油浴下攪拌 過夜。經(jīng)TLC檢測，癸氧喹酯反應(yīng)完全。將反應(yīng)液溶于二氯甲烷（0.5mL)，再將溶液緩慢滴 加于石油醚中，有棕黃色固體析出，抽濾得黃白色粉末狀固體JD458(80mg，收率72% )。
[0020] 將上述反應(yīng)方法中的堿嗎啡啉替換成堿N，N_二甲基乙二胺、二乙醇胺、3-甲基 哌啶、4-甲基哌啶、嗎啉或者N-甲基哌嗪，根據(jù)上述反應(yīng)方法分別得到癸氧喹酯類似物 JD471、JD470-3、JD472-2、JD476、JD487。如表1所示的質(zhì)譜檢測結(jié)果顯示各化合物制備成 功。
[0021] 表1質(zhì)譜檢測結(jié)果

[0024]實(shí)施例2 :
[0026] 化合物2 (100mg)與嗎啡啉（235mg)混合，在90°C油浴下攪拌過夜。經(jīng)TLC檢測， 2反應(yīng)完全。將反應(yīng)液溶于二氯甲烷（0.5mL)，再將溶液緩慢滴加于石油醚中，有棕黃色固 體析出，抽濾得黃白色粉末狀固體JD386 (76mg，收率69 % )。
[0027] 將上述反應(yīng)方法中的堿嗎啡啉替換成堿N，N-二甲基乙二胺或者N-甲基哌嗪，根 據(jù)上述反應(yīng)方法分別得到JW-399,JW-415。如表2所示的質(zhì)譜檢測結(jié)果顯示各化合物制備 成功。
[0028] 表2質(zhì)譜檢測結(jié)果

[0031]實(shí)施例3 :
[0033] 化合物3 (100mg)與嗎啡啉（235mg)混合，在90°C油浴下攪拌過夜。經(jīng)TLC檢測， 3反應(yīng)完全。將反應(yīng)液溶于二氯甲烷（0.5mL)，再將溶液緩慢滴加于石油醚中，有棕黃色固 體析出，抽濾得黃白色粉末狀固體JD-388 (70mg，收率64 % )。
[0034] 將上述反應(yīng)方法中的堿嗎啡啉替換成N-甲基哌嗪，根據(jù)上述反應(yīng)方法分別得到 JW-401。如表3所示的質(zhì)譜檢測結(jié)果顯示各化合物制備成功。
[0035] 表3質(zhì)譜檢測結(jié)果
[0038] 實(shí)施例4 :
[0039]
[0040] 化合物5 (lOOmg)與N-甲基哌嗪（235mg)混合，在90 °C油浴下攪拌過 夜。經(jīng)TLC檢測，化合物5反應(yīng)完全。將反應(yīng)液溶于二氯甲烷（0.5mL)，再將溶液 緩慢滴加于石油醚中，有棕黃色固體析出，抽濾得黃白色粉末狀固體TX-427(70mg， 收率 62 % )。4MMR(400MHz，CDC13)S12.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(s，1H)，7· 40(d,J= 8. 9Hz, 1H), 7. 13(d,J= 7. 9Hz, 1H),4. 00 (t,J= 5. 5Hz, 2H),3. 81 (t,J=11. 3Hz, 2H),3. 49 (t,J= 17. 5Hz, 2H),2. 55 (m, 4H),2. 36 (s, 3H),1. 79 (t,J= 6. 4Hz, 2H),L50 - 1. 19 (m, 14H), 0. 87 (t,J= 6. 3Hz, 3H).MS(ESI) : 428. 0 [M+H] +〇 〇
[0041] 實(shí)施例5:抗抗血吸蟲活性測試試驗(yàn)
[0042] (1)目的：
[0043] 觀察各種化合物對體外培養(yǎng)的日本血吸蟲的殺傷作用。
[0044] ⑵實(shí)驗(yàn)樣品：
[0045] 臨時(shí)配成實(shí)驗(yàn)所需樣品藥物濃度，每個樣品藥物做4個稀釋濃度的試驗(yàn)，并設(shè)吡 喹酮作為試驗(yàn)的陽性對照藥，檢測每種化合物對體外培養(yǎng)的血吸蟲的殺傷作用。
[0046] (3)實(shí)驗(yàn)方法：
[0047] 取日本血吸蟲成蟲置于RPMI1640培養(yǎng)基中，培養(yǎng)30~60min后，加入不同濃度 的化合物（10, 25, 50,100μM)，同時(shí)設(shè)定1640,1 %DMS0陰性對照及PZQ陽性對照，分別于 24、48、72h觀察蟲體活力及死亡情況。結(jié)果如表2所示。
[0048] 表2本發(fā)明癸氧喹酯類似物的抗日本血吸蟲活性


[0052] 雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例公開如上，但其并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉此技 術(shù)的人，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可做各種的改動與修飾，因此本發(fā)明的保護(hù)范 圍應(yīng)該以權(quán)利要求書所界定的為準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種結(jié)構(gòu)如通式I所示的化合物，其中札為取代氨基，R 2為烷基，R 3為Η或者烷氧基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述I的化合物，其特征在于， 札為取代氨基； 私為C1 一 CIO烷基或者C1-C6烯基或者含環(huán)結(jié)構(gòu)的烷基； 私為H，或者乙氧基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為以下任意一種：4. 一種權(quán)利要求1-3中任一所述化合物的制備方法，其特征在于，所述方法通過下列 反應(yīng)方案得到：5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，胺為以下任意一種：N，N-二甲基乙二胺、 二乙醇胺、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、嗎啉或者N-甲基哌嗪。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法具體是：將癸氧喹酯與胺類物質(zhì) 按照摩爾比1:5-1:15混合，在80-100°C油浴下攪拌過夜，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液溶于二氯甲 烷，再將溶液緩慢滴加于石油醚中，有固體析出，抽濾，即得目標(biāo)化合物。7. 權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物在制備抗血吸蟲藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種癸氧喹酯類似物及其應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明的癸氧喹酯類似物，是小分子活性化合物，具有殺死血吸蟲的作用。本發(fā)明可為尋找新的抗血吸蟲病藥物的先導(dǎo)化合物或抗血吸蟲病新藥開辟途徑。
【IPC分類】C07D401/06, C07D215/56, A61P33/12
【公開號】CN105330602
【申請?zhí)枴緾N201510889423
【發(fā)明人】王文龍, 余傳信, 馮柏年, 宋麗君, 張峻彥, 田思蕾, 陳禹綺, 王建, 陳可璇, 張宇, 楊俊杰, 吳思敏, 劉之鳴, 陳實(shí)
【申請人】江南大學(xué), 江蘇省血吸蟲病防治研究所
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年12月7日