R(400MHz, Acetone-d6) δ 10. 44(s, 1H), 9. 67(brs, 1H), 7. 69(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 54 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 47 (td, J = 8. 0, 1. 6Hz, 1H), 7. 40-7. 36 (m, 2H), 7. 30 ( dd, J = 7. 6, 1. 6Hz, 1H), 7. 16-7. 09 (m, 2H), 2. 48 (s, 3H), 1. 49 (s, 9H)；
[0357]13C NMR(100MHz, Acetone-d6) δ 154. 1, 152. 7, 149. 2, 135. 0, 134. 3, 132. 2, 130. 4, 129. 6, 128. 5, 127. 1，124. 7, 121. 5, 120. 0, 117. 0, 111. 3, 108. 6, 35. 5, 31. 2, 10。
[0358]實施例70
[0359]
[0360]在干燥、氬氣保護(hù)的lOmL燒瓶中將活化的_4A分子篩（l〇〇mg/0. lmmol)、 3a (0· 012mmol)、Sc (OTf)3(0· Olmmol)溶于干燥的乙臆（0· lmL)，在25 °C攬摔30min，加入 1-甲基靛紅9(0. lmmol)，然后將N-甲基吲哚8(0. 3mmol)用0. lmL乙腈溶解后加入，用TLC 監(jiān)測反應(yīng)完成后，反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析得到產(chǎn)物10。對反應(yīng)的條件進(jìn)行優(yōu)化，得到表1 :
[0361]表1
[0364] 化合物10 :
[0365] HPLC條件：Daicel CHIRALPAK AD-H柱，hexane/i-PrOH = 70/30, 1. OmL/min, T = 25°C , λ = 230nm，tR (major) = 10.0 min, tR (minor) = 13. 9min；
[0366] NMR (400MHz, CDC13) 5 7.64 (d,J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 49 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 34(t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 24 (s, 1H), 7. 19 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 06 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 6. 95 (s, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 3. 67 (s, 3H), 3. 23 (s, 3H)；
[0367] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 177. 3, 143. 2, 137. 8, 131. 2, 129. 8, 127. 7, 125. 4, 124. 9 ,123. 3, 122. 1, 120. 8, 119. 8, 113. 8, 109. 6, 108. 6, 75. 6, 32. 8, 26. 5〇
[0368] 由于化合物3a~3r、6a~6h、6k~6r、5a~5m和3a具有類似的軸手性結(jié)構(gòu)，因 此這些化合物也可以作為不對稱反應(yīng)的配體。本實施例證明，本發(fā)明的脲唑類軸手性化合 物可以作為不對稱反應(yīng)的催化劑或者配體，這類化合物在不對稱催化領(lǐng)域具有非常廣闊的 應(yīng)用前景。
[0369] 實施例71
[0370]
[0371] 0· lmmol N-Boc吡咯和0· 12mmol 2a，現(xiàn)在-78°C反應(yīng)5h，后轉(zhuǎn)至25°C反應(yīng)3h。
[0372] 61%產(chǎn)率；4%6〇;
[0373] HPLC條件：Daicel CHIRALPAK IC柱，hexane/i-PrOH = 80/20, 1. OmL/min, T = 25°C , λ = 230nm，tR (major) =11. 9min, tR (minor) = 17. 6min；
[0374] HRMS(ESI)calcd for C21H27N404+(M+H) +399. 2027, found 399.2025；
[0375] NMR(400MHz, Acetone-D6) δ 9. 65 (s, 1H), 7. 66 (dd, J = 8. 0, 1. 2Hz, 1H ),7. 48-7. 44 (m, 1H),7. 41-7. 34 (m, 3H),6. 56 (dd, J = 3.6,1. 6Hz, 1H),6. 25 (t, J = 3. 6Hz, 1H)，1. 65 (s, 9H),1. 43 (s, 9H) ;13C NMR(100MHz, Acetone-D6) δ 154. 6, 154. 4, 149. 3， 147. 5, 131. 9, 130. 6, 129. 7, 128. 2, 127. 1, 124. 7, 122. 3, 115. 7, 109. 2, 84. 7, 35. 4, 31. 1, 27 ?2〇
[0376] 實施例72
[0377] 化合物2a~2i可通過以下方法制備：
[0378]
[0379]S1的合成：0°C將三光氣（2. 97g, 10.0 mmol,(λ5equiv)溶于干燥DCE(50mL)，加入 三乙胺（0. 03mL, 0.0 lequiv)，攪拌5min后，將芳香胺（20.0 mmol)溶于干燥DCE(50mL)后滴 入，2h滴完，反應(yīng)液在氮氣保護(hù)下回流并攪拌4h，冷卻至室溫，將混合物減壓蒸發(fā)得到黃色 固體S1。
[0380] S2的合成：氮氣保護(hù)下甲基肼（1.8g, 20.0 mmol)溶于無水THF，在1~2min內(nèi)加 入芳基異氰酸酯S1 (20.0 mmol, 1.Oequiv)，所得反應(yīng)液在室溫反應(yīng)lh，經(jīng)TLC監(jiān)測反應(yīng)完成 后，過濾或蒸發(fā)至干得到白色固體S2。
[0381] S3的合成：中間體S2溶于甲醇，加入碳酸鉀（2.Oequiv)，反應(yīng)液回流過夜，經(jīng)TLC 監(jiān)測反應(yīng)完成后，將所得混合物濃縮并溶于小量的水，通過滴加1N鹽酸將混合物的pH調(diào)節(jié) 至3~4,經(jīng)過簡單過濾、冷的去離子水清洗、干燥得到產(chǎn)物S3。
[0382]S4的合成：中間體S3(10mmol))溶于150mL DCM，冰浴條件下加入NBS(20mmol)， 攪拌30min后，所得紅色溶液用5次水提取，DCM層用MgS04干燥、過濾、減壓濃縮，得到產(chǎn)物 So
[0383]
[0384] 化合物2a :收率71 % ;
[0385] NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 64 (dd, J = 8. 4, 1. 2Hz, 1H), 7. 49 (td, J = 7. 6, 1. 2Hz, 1H), 7. 32 (td, J = 8. 0, 1. 2Hz, 1H), 6. 85 (dd, J = 7. 6, 1. 2Hz, 1H), 1. 23 (s, 9H)；
[0386] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 158. 5, 148. 6, 130. 9, 129. 7, 129. 2, 127. 9, 127. 0, 35. 5， 31. 5〇
[0387] 化合物2b :收率61 % ;
[0388] NMR (400MHz，CDC13) δ 7. 72 (d，J = 2. 0Hz，1H)，7. 47 (dd，J = 8. 4, 2. 0Hz, 1H), 6. 73 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 1. 23 (s, 9H)；
[0389] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 158. 1，150. 9, 132. 7, 131. 3, 131. 2, 126. 2, 125. 5, 35. 8， 31. 3〇
[0390] 化合物2c :收率40% ;
[0391] NMR(400MHz, CDC13) δ 7. 85 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 63-7. 60 (m, 2H), 7 .55 (dd, J = 8. 0, 2. 0Hz, 1H), 7. 53-7. 49 (m, 2H), 7. 46-7. 43 (m, 1H), 6. 95 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 1. 33 (s, 9H)；
[0392] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 158. 5, 148. 9, 144. 0, 139. 9, 130. 1，128. 9, 128. 2, 128. 1 ,127. 3, 126. 6, 126. 0, 35. 7, 31. 5〇
[0393] 化合物2d :收率64% ;
[0394]蟲NMR (400MHz, CDC13) δ 7· 60 (s, 1H), 7· 14 (s, 1H), 2· 33 (s, 3H), 2· 10 (s, 3H);
[0395] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 156. 4, 143. 0, 138. 2, 137. 4, 132. 2, 127. 6, 97. 0, 20. 6, 1 8. 5〇
[0396] 化合物2e :收率56% ;
[0397] 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 92 (s，1H)，7. 50 (s，1H)，2. 13 (s，3H);
[0398] 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 155. 8, 139. 9, 139. 5, 134. 4, 129. 7, 125. 6, 98. 0, 18. 6。
[0399] 化合物2f :收率52% ;
[0400] NMR (400MHz, CDC13) 5 7.76 (d,J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 33 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 14 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 2. 15 (s, 3H)；
[0401] 13C NMR(100MHz, CDC13) δ 156. 2, 138. 2, 137. 7, 132. 3, 131. 4, 130. 3, 97. 3, 18. 6。
[0402] 化合物2g:收率62%;
[0403] 蟲NMR(400MHz，CDC13)δ7. 56 (dd，J= 6. 0, 3. 2Hz，1H)，7. 35-7. 33 (m，2H)，2. 18(s ，3H);
[0404] 13CNMR(100MHz，CDC13)δ156. 3, 138. 7, 132. 0, 131. 3, 130. 5, 127. 0, 122. 0, 18. 1。
[0405] 化合物2h:收率56%;
[0406]4NMR(400MHz，CDC13)δ7· 52 (t，J= 7. 6Hz，1H)，7· 41 (d，J= 7. 6Hz，1H)，7· 35-7 ? 31(m，4H)，7. 14-7.ll(m，2H)，2. 19(s，3H);13CNMR(100MHz，CDC13)δ157.2, 141.3, 137. 1， 136. 2, 130. 5, 128. 8, 128. 6, 128. 2, 127. 7, 125. 6, 17. 6。
[0407] 化合物2i:收率44% ;
[0408] 蟲NMR(400MHz，CDC13)δ8· 35 (d，J= 8. 4Hz，1H)，8· 31 (s，1H)，7· 77-7. 73 (m，1H)， 7. 66-7. 62 (m，1H)，7. 33 (d，J= 8. 4Hz，1H);13CNMR(100MHz，CDC13)δ156. 3, 138. 0, 132. 7, 1 32. 5, 131. 0, 130. 0, 129. 1，128. 7, 127. 1，121. 7, 96. 0。
[0409] 以上所述，僅為本發(fā)明的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何 屬于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應(yīng) 涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。
【主權(quán)項】
1. 脲唑類軸手性化合物，其具有式I或式II :其中，廣選自烷基、鹵素、苯基、取代苯基、R5選自鹵素、烷基和烷氧基，R 6、R7各自獨立地 選自脂肪族取代基和芳香族取代基； Rlb、Rl% Rld和Rle各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、取代苯基、烷基、烷氧基、羥基、酯基、 醛基、氰基和酰胺； R為芳基，所述芳基無取代基或有一個或多個取代基； R'為氫或烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的脲唑類軸手性化合物，其特征在于，所述R6、R7各自獨立地選 自烷基、苯基和取代苯基； 所述Rlb、R'1^和R 16各自獨立地選自氫、烷基、苯基、取代苯基和鹵素； 所述R選自苯基、萘基、吲哚基和喹啉基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的脲唑類軸手性化合物，其特征在于，所述R5選自甲基、甲氧基 和鹵素，R6、R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、苯基和取代苯基； 所述R選自其中，R2為羥基或烷氧基，R2a、R2b、R3、R 4a、R4b各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、取代苯基、 烷基、烷氧基、羥基、酯基、醛基、氰基和酰胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的脲唑類軸手性化合物，其特征在于，Rla選自溴、碘、苯基和取 代苯基； 所述R2為羥基或甲氧基，所述R2a、R2b各自獨立地選自氫、溴、苯基、甲氧基、氰基和對甲 基苯基，所述R3選自叔丁基和苯基，R 43選自苯基、對氟苯基、對氯苯基、異丙基和甲基，所述 R4b選自氫、溴和苯基； 所述R'為氫或甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脲唑類軸手性化合物，其特征在于，其選自以下化合物：6. 上述任意一項權(quán)利要求所述的脲唑類軸手性化合物的合成方法，其特征在于，其至 少包含以下步驟：在有機(jī)溶劑中，以手性硫脲或手性磷酸為催化劑，芳環(huán)化合物與式III或 者式IV化合物反應(yīng)得到產(chǎn)物：1^選自烷基、鹵素、苯基、取代苯基、R5選自 鹵素、烷基和烷氧基，R6、R7各自獨立地選自脂肪族取代基和芳香族取代基； Rlb、Rl\ Rld和Rle各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、取代苯基、烷基、烷氧基、羥基、酯基、 醛基、氰基和酰胺； 所述芳環(huán)化合物無取代基或有一個或多個取代基。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述手性硫脲選自具有以下結(jié)構(gòu)式 的化合物：所述手性磷酸選自具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物：8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯和乙 醚中的一種或兩種。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述催化劑相對于芳環(huán)化合物的用 量是1~20mol %。10. 權(quán)利要求1~5中任意一項所述的脲唑類軸手性化合物在不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類脲唑類軸手性化合物，其具有式I或式II，其中，R1a選自烷基、鹵素、苯基、取代苯基、R5選自鹵素、烷基和烷氧基，R6、R7各自獨立地選自脂肪族取代基和芳香族取代基；R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、取代苯基、烷基、烷氧基、羥基、酯基、醛基、氰基和酰胺；R為無取代基或有一個或多個取代基的芳基；R’為氫或烷基。本發(fā)明還公開了這類化合物的不對稱合成方法。本發(fā)明在溫和的反應(yīng)條件下，以高產(chǎn)率、高ee值合成得到脲唑類軸手性化合物；合成方法具有很好的底物適應(yīng)性，能夠在減少催化劑用量的情況下實現(xiàn)克以上規(guī)模的合成。本發(fā)明的化合物可以作為某些不對稱反應(yīng)的催化劑或者配體。
【IPC分類】C07D249/12, C07D403/04, C07D209/38, B01J31/02
【公開號】CN105330608
【申請?zhí)枴緾N201510708078
【發(fā)明人】譚斌, 劉心元, 張紀(jì)偉, 許金輝, 程道娟
【申請人】南方科技大學(xué)
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年10月27日