一鍋法制備正丁基苯酞的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一鍋法制備正丁基苯酞的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 正丁基苯酞，化學名為3- 丁基-1 (3H)-異苯并呋喃酮，又稱芹菜甲素，商品名為恩 必普，屬簡單苯酞類，為油狀液體，有芹菜香味，是我國自主研究和開發(fā)出的用于治療缺血 性腦卒中的藥物，它具有出色的安全性單一體結(jié)構(gòu)，同時具有多種藥理作用，能夠全面治療 缺血性腦卒中明顯減少梗塞后神經(jīng)功能缺失、改善患者生活能力狀態(tài)。由于其以上優(yōu)點，弓丨 起了人們普遍關(guān)注。
[0003]目前文獻報道的制備正丁基苯酞的工藝主要有： 路線一：鄰苯二甲酸酐法，具體工藝路線如下
路線一中采用格式試劑與苯酐反應，堿性條件下還原，酸性條件下合環(huán)制備正丁基苯 酞，本工藝格式試劑制備要求無水無氧，制備難度較高且危險性較大，本路線第二步分別需 要在堿性和酸性條件下反應，會產(chǎn)生得到產(chǎn)品60~100倍的廢水，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)，還 有就是本路線收率40%~50%，收率偏低。
[0004] 路線二：鄰甲酰基苯甲酸法，具體工藝路線如下
路線二中需要用到格式試劑，對無水無氧等操作要求較高且格式試劑危險性較高，最 主要的是收率偏低，僅為38%左右。
[0005] 路線三：正丁基鋰工藝，具體工藝路線如下
路線三工藝與路線一工藝類似，但是反應溫度要求在-30°C以下，生產(chǎn)難度較大并且使 用正丁基鋰成本較高，收率低于40%，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 因此，需要進一步尋找簡單方便、成本低、收率高、安全環(huán)保的正丁基苯酞的制備 方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一鍋法制備正丁基苯酞的方法。該方法 克服了現(xiàn)有工藝上的不足，具有收率高、低成本、安全環(huán)保的優(yōu)點。
[0008] 本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實現(xiàn)的： 一鍋法制備正丁基苯酞的方法，包括如下步驟： 苯酐和戊酸酐在無水乙酸鈉催化下在進行第一步反應，減壓蒸出生成的正戊酸，向反 應液中加入硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液進行第二步反應，二氯甲烷萃取雜質(zhì)，完畢后用酸調(diào) 節(jié)至酸性進行第三步反應，二氯甲烷萃取，濃縮即得正丁基苯酞。
[0009] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述酐與戊酸酐的摩爾比為1 :1_2。
[0010] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述第一步反應溫度為150°C _200°C， 反應時間為3-10h。
[0011] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述第二步加入的硼氫化鈉與原料苯酐 的摩爾比為1-2 :1。
[0012] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液的制備方 法為6.5g硼氫化鈉、40. 0g氫氧化鈉溶于100ml水中。
[0013] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述第二步反應的溫度為50°C_100°C， 反應時間為2-10h。
[0014] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述酸選自鹽酸、硫酸中的一種。
[0015] 優(yōu)選的，上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述酸優(yōu)選為鹽酸。
[0016] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述第三步反應的溫度為50°C_100°C， 反應時間為2-10h。
[0017] 上述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法中，所述第三步反應pH應控制在1-4。
[0018] 具體的制備方法為：將鄰苯二甲酸酐與無水乙酸鈉混合后加入正戊酸酐，攪拌升 溫至200°C，反應3h后降溫，減壓蒸出生成的正戊酸，得到棕色固液混合物，加入硼氫化鈉 的氫氧化鈉溶液，反應完畢二氯甲烷萃取雜質(zhì)，完畢后滴加鹽酸至pH=2,回流2h后二氯甲 烷萃取，濃縮即得正丁基苯酞。
[0019] 反應方程式如下：
本發(fā)明的有益效果在于， (1)本發(fā)明采用一鍋法制備正丁基苯酞，不用中間體分離，減少了純化步驟，提高了產(chǎn) 品收率。
[0020] (2)本發(fā)明的正丁基苯酞制備過程中不要無水無氧、-30°C等嚴格的生產(chǎn)條件，反 應條件溫和，無需危險操作，增加了生產(chǎn)中的安全度；所用的原料都是市場上常用的原料， 易于購得，降低了成本，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0021] (3)本發(fā)明采用一鍋法制備正丁基苯酞，不會產(chǎn)生產(chǎn)品60~100倍的廢水，對環(huán)境 友好。
【具體實施方式】
[0022] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0023] 實施例1 500ml反應瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐113. 2g、無水乙酸鈉33. 23g，升溫至200 °C反 應3h，反應完畢減壓濃縮回收生成的正戊酸，降溫至30°C緩慢加入硼氫化鈉的氫氧化鈉溶 液（6.5g硼氫化鈉、40. 0g氫氧化鈉溶于100ml水中），60°C反應5h，反應完畢二氯甲燒萃取 雜質(zhì)，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，85°C保溫3h，降溫后二氯甲烷萃取，濃縮即得正丁基苯酞 54.2g，收率70.33%，液相純度 98.36%。
[0024] 實施例2 500ml反應瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐105. 6g、無水乙酸鈉33. 23g，升溫至180°C反應3h，反應完畢減壓濃縮回收生成的正戊酸，降溫至30°C緩慢加入40.0g氫氧化鈉、6. 5g硼氫 化鈉、l〇〇ml水的混合液（6. 5g硼氫化鈉、40. 0g氫氧化鈉溶于100ml水中)，60°C反應5h，反 應完畢二氯甲烷萃取雜質(zhì)，水相鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，85°C保溫3h，降溫后二氯甲烷萃取，濃縮 即得丁基苯酞52. 4g，收率68. 0%，液相純度98. 02%。
[0025] 實施例3 500ml反應瓶中投入苯酐60.0 g、戊酸酐113.2g、無水乙酸鈉33. 23g，升溫至200°C反應3h，反應完畢減壓濃縮回收生成的正戊酸，降溫至30°C緩慢加入40.0g氫氧化鈉、5. 5g硼氫 化鈉、l〇〇ml水的混合液（6. 5g硼氫化鈉、40. 0g氫氧化鈉溶于100ml水中)，60°C反應5h，反 應完畢二氯甲烷萃取雜質(zhì)，水相鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，65°C保溫3h，降溫后二氯甲烷萃取，濃縮 即得丁基苯酞51. 6g，收率66. 93%，液相純度96. 95%。
[0026] 實施例4 500ml反應瓶中投入苯酐60.0g、戊酸酐113. 3g、無水乙酸鈉33. 23g，升溫至200°C反應4h，反應完畢減壓濃縮回收生成的正戊酸，降溫至30°C緩慢加入40.0g氫氧化鈉、6. 5g硼氫 化鈉、l〇〇ml水的混合液（6. 5g硼氫化鈉、40. 0g氫氧化鈉溶于100ml水中)，60°C反應6h，反 應完畢二氯甲烷萃取雜質(zhì)，水相鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，85°C保溫4h，降溫后二氯甲烷萃取，濃縮 即得丁基苯酞53. 9g，收率69. 94%，液相純度99. 32%。
【主權(quán)項】
1. 一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，包括如下步驟： 苯酐和戊酸酐在無水乙酸鈉催化下在進行第一步反應，減壓蒸出生成的正戊酸，向反 應液中加入硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液進行第二步反應，二氯甲烷萃取雜質(zhì)，完畢后用酸調(diào) 節(jié)pH至酸性進行第三步反應，二氯甲烷萃取，濃縮即得正丁基苯酞。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述酐與戊酸 酐的摩爾比為1 :1-2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第一步反 應溫度為150°C-200°C，反應時間為3-10h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第二步加 入的硼氫化鈉與原料苯酐的摩爾比為1-2 :1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述硼氫化鈉 的氫氧化鈉溶液的制備方法為6. 5g硼氫化鈉、40.Og氫氧化鈉溶于100ml水中。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第二步反 應的溫度為50°C_100°C，反應時間為2-10h。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述酸選自鹽 酸、硫酸中的一種，調(diào)節(jié)pH為1-4。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述酸優(yōu)選為 鹽酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，所述第三步反 應的溫度為50°C_100°C，反應時間為2-10h。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備正丁基苯酞的方法，其特征在于，具體方法為： 將鄰苯二甲酸酐與無水乙酸鈉混合后加入正戊酸酐，攪拌升溫至200°C，反應3h后降 溫，減壓蒸出生成的正戊酸，得到棕色固液混合物，加入硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液，反應完 畢二氯甲烷萃取雜質(zhì)，完畢后滴加鹽酸至pH=2,回流2h后二氯甲烷萃取，濃縮即得正丁基 苯酞。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一鍋法制備正丁基苯酞的方法。該方法包括如下步驟：苯酐和戊酸酐在無水乙酸鈉催化下在進行第一步反應，減壓蒸出生成的正戊酸，向反應液中加入硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液進行第二步反應，二氯甲烷萃取雜質(zhì)，完畢后用酸調(diào)節(jié)pH至酸性進行第三步反應，二氯甲烷萃取，濃縮即得正丁基苯酞。該方法具有收率高、低成本、安全環(huán)保的優(yōu)點。
【IPC分類】C07D307/88
【公開號】CN105330631
【申請?zhí)枴緾N201510681946
【發(fā)明人】張偉, 王素蘭, 李躍東, 陳紅相, 孫寶亮
【申請人】濟南誠匯雙達化工有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年10月21日