乙締基-螺[2.4]庚燒]-巧R，6R)-5,6-雙-甲酸的形 成：
[0166]
[0167]向存于THF/H2〇(l:l，232mL)中的巧R，6R)-5,6-雙-[(1-(1巧-乙氧基幾基）-乙 氧基-幾基]-(4S，7時(shí)-[4, 7-亞乙締基-螺[2. 4]庚燒]巧.51g，23. 28mmol)的溶液中添 加Li0H(3. 91g，93. 13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌過(guò)夜。添加1N肥1 W將反應(yīng)混合 物的抑調(diào)節(jié)至抑=3,分離各層并使用EA(3X)萃取水層。藉由Μ拆〇4干燥合并的有機(jī)萃 取物，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2/MeOH，9:l)純化粗制殘余物W得到無(wú)色油狀 物形式的標(biāo)題化合物。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH, 9:1)=0. 31。LC-MS條件01而二0. 72min ; [M+CH3CN+H] + = 250. 18。
[0168] 艦內(nèi)醋化-6-艦-2-氧代基六氨螺化5-甲烷基環(huán)戊比]巧喃-4,Γ-環(huán)丙 燒]-7-甲酸的形成：
[0169]
[0170] 向存于邸2化(33血）中的（4S，7R)-[4,7-亞乙締基-螺[2."庚 燒]-巧R，6時(shí)-5, 6-雙-甲酸巧.60g, 22. 32mmol)的溶液中添加NaHC〇3(2. 06g, 24. 56mmol)、 水（100血）、ΚΙ(1. 37g，82.eOmmol)及I2化.80g，26. 79mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌 3h。藉由添加NazSzOs飽和水溶液終止反應(yīng)。分離各層并使用CHzClzOX)萃取水層。藉由 Μ拆〇4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。藉由FC(EA)純化粗制發(fā)泡體W得到 白色固體形式的標(biāo)題化合物。TLC:rf(EA) =0. 33。
[0171] 醋化-6-艦-2-氧代基六氨螺巧，5-甲烷基環(huán)戊比]巧喃-4,Γ-環(huán)丙烷]-7-甲 酸甲醋的形成：
[0172]
[0173] 在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛（N2)下，向存于無(wú)水 MeOH(75血）中的6-艦-2-氧代基六氨螺化5-甲烷基環(huán)戊比]巧喃-4,Γ-環(huán)丙烷]-7-甲 酸巧.OOg, 14. 96mmol)的溶液中添加TMSCHzNzO. 0M，存于己燒中，37. 0mL，74. 83mmol)。將 反應(yīng)混合物在室溫下攬拌過(guò)夜，在減壓下濃縮并藉由FC(庚燒/EA，4:1)純化W得到白色固 體形式的標(biāo)題化合物。TLC:rf(庚燒/EA，4:1) =0. 18。
[0174] 逆-艦內(nèi)醋化-化R)-6-甲氧基幾基-(4S，7R)-[4,7-亞乙締基-螺[2.4]庚 燒]-巧時(shí)-5-甲酸的形成：
[0175]
[0176] 在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛（N2)下，向存于乙酸 (29血）中的6-艦-2-氧代基六氨螺巧，5-甲烷基環(huán)戊比]巧喃-4,Γ-環(huán)丙烷]-7-甲酸 甲醋（2. 86g，8. 21mmol)的溶液中添加鋒粉化06g，123. 23mmol)。將反應(yīng)混合物在65°C下 攬拌地，冷卻至室溫，過(guò)濾并分配于水與EA之間。分離各層并使用EA(3X)萃取水層。使 用鹽水洗涂合并的有機(jī)萃取物，藉由Μ拆〇4干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。藉由FC(庚燒/ ΕΑ，1:1)純化粗制殘余物且獲得無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合物。TLC:rf(庚燒/ΕΑ，1:1)= 0. 41。
[0177] 雙鍵還原-(6R)-6-甲氧基幾基-(4S，7時(shí)-[4, 7-亞乙基-螺[2."庚 燒]-巧時(shí)-5-甲酸的形成：
[017 引
[0179]在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛佈）下，將存于 無(wú)水THF(2. 5血）中的化時(shí)-6-甲氧基幾基-(4S，7R) - [4, 7-亞乙締基-螺[2. 4]庚 燒]-巧時(shí)-5-甲酸（220mg, 0. 99mmol)、Pd/C10% (44mg)及環(huán)己締化 20血，1.98mmol)的 脫氧懸浮液在回流下攬拌2h。經(jīng)由娃藻±過(guò)濾反應(yīng)混合物并使用THF洗涂濾餅。在減壓下 濃縮濾液并獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。TLC:rf(庚燒/EA，2:3) =0.48。
[0180] 2-(氯甲基）嗯挫-4-甲醒：
[0181] 在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛佈）下，向存于 CH2Cl2(475mL)中的 2-(氯甲基）嗯挫-4-甲酸甲醋（25. 00g，142.OOmmol)的-78°C7令卻 溶液中添加存于CH2CI2中的1M二異下基氨化侶溶液（285.OOmL，285.OOmmol)。將反應(yīng)混 合物在-78°C下攬拌化。小屯、添加甲醇（125血）且將反應(yīng)混合物升溫至室溫。然后使用 CH2CI2巧00血）稀釋反應(yīng)混合物并使用洛瑟耳鹽（Rochellesalt)的飽和水溶液洗涂。藉由 Μ拆〇4干燥有機(jī)層，過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑W得到澄色油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS 條件 02 :tR= 0. 40min; [M+C冊(cè)CN+H] += 187. 44。
[0182] 1-(2-(氯甲基）嗯挫-4-基）乙醇：
[0183] 在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛（N2)、0°C下，使用Ξ 甲基侶（311.00血存于庚燒中的21溶液，621.80臟〇1)處理存于邸2(：12化25血）中的2-(氯 甲基）嗯挫-4-甲醒（18.lOg，124. 36mmol)的溶液。然后將反應(yīng)混合物在0°C下攬拌60min。 然后添加NH4CI飽和水溶液且使用CH2CI2將水層萃取兩次并使用EA萃取兩次。藉由MgSO4 干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾，且在減壓下去除溶劑。藉由FC(庚燒/EA，3:7)純化粗制殘 余物并獲得黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。TLC:rf(庚燒/EA，3:7) =0. 38。LC-MS條件 02 :tR= 0. 43min; [M+H] += 162. 12。
[0184] 1-(2-(氯甲基）嗯挫-4-基）乙酬：
[0185]在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛（N2)、室溫下，使用 Mn〇2(44. 54g，461.OOmmol)處理存于AcCN(458血）中的1-(2-(氯甲基）嗯挫-4-基）乙醇 (14.90g，92.20mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌化，然后經(jīng)由娃藻±過(guò)濾。在減 壓下去除溶劑。藉由MPLC(庚燒/EA，1:1)純化粗制殘余物并獲得白色固體形式的標(biāo)題化 合物。TLC:rf(庚燒/EA，1:1) =0. 50。LC-MS條件 02:tR=0. 47min;[M+田"=160. 11。
[0186] 2-(氯甲基）-4-(1, 1-二氣乙基）嗯挫：
[0187]在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛師）下，使用 06〇又〇斗111〇^14.30血存于甲苯中的50%溶液，38.90臟〇1)處理存于邸2(：12(2.5血）中的 1-(2-(氯甲基）嗯挫-4-基）乙酬（1. 55g，9. 71mmol)并在45°C下攬拌72h。將溶液冷卻 至0°C，小屯、添加1M化0H(35血）（放熱）且使用CH2CI2稀釋所得混合物。分離各層且使 用化C1飽和水溶液及水洗涂有機(jī)層，藉由Μ拆〇4干燥，過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑。藉由 FC(庚燒^pAc，5:1)純化殘余物W得到黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS條件03:tK =0. 72min;[M+H] + =182. 06。
[0188] 2-(疊氮基甲基）-4-(1, 1-二氣乙基）嗯挫：
[0189] 在配備有磁力攬拌棒的圓底燒瓶中且于惰性氣氛佈）下，將疊氮化鋼 (380mg, 5. 78mmol)添加至存于DMF(25血）中的2-(氯甲基）-4-(1, 1-二氣乙基）嗯挫 (1.OOg，5. 51mmol)的溶液中并加熱至80°C保持地。使用水稀釋反應(yīng)混合物并使用化2〇萃 取。藉由Μ拆〇4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑W得到黃色油狀物形式的標(biāo)題化合 物。LC-MS條件 04 :tR= 0. 73min; [Μ+田"=189. 35。
[0190] (4-(1，1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲胺：
[01W] 在配備有磁力攬拌棒及冷凝器的圓底燒瓶中，向存于THF巧0ml)中的2-(疊氮基 甲基）-4-(1, 1-二氣乙基）嗯挫（1.253g，6.66mmol)的溶液中添加聚苯乙締上的Ξ苯基麟 (1. 60mmol/g，100-200網(wǎng)目，2. 096g，7. 99mmol)及水巧血）。將所得混合物加熱至60°C保 持化。過(guò)濾混合物且藉由Μ拆〇4干燥濾液，過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑W得到標(biāo)題化合物。 LC-MS條件 04 :tR= 0. 24min; [Μ+Η] += 163. 21。
[019引與（4-(1，1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲胺偶合-(化2尺，3尺，45)-3-(((4-(1，1-二 氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）氨甲酯基）螺[雙環(huán)[2.2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙烷]-2-甲酸 甲醋的形成：
[0193]
[0194] 在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛佈）下， 向存于無(wú)水邸2化(16血）中的（6R)-6-甲氧基幾基- (4S，7時(shí)-[4, 7-亞乙基-螺 [2. 4]庚燒]-巧時(shí)-5-甲酸（1.OOg，4. 46mmol)的溶液中添加3滴DMF及草酷氯 (0. 426mL, 4. 93mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌60分鐘并在減壓下濃縮。向存于化晚 (1.08血）中的（4-(1,1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲胺（0. 723g，4. 46mmol)的溶液中添 加存于丙酬化血）中的酷氯溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌比，使用EA稀釋并使用1N 肥1水溶液、NaHC〇3飽和水溶液及鹽水連續(xù)洗涂。藉由MgSO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾，并在減壓下 濃縮。藉由FC(庚燒-〉庚燒/EA，7:3)純化殘余物W得到黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。 LC-MS條件 04 :tR= 0. 84min; [M+H] += 369. 20。
[0195] (lR，2R，3R，4S)-3-(((4-(l，1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）氨甲酯基）螺[雙 環(huán)[2.2. 1]庚燒-7,1'-環(huán)丙烷]-2-甲酸：
[0196]
[0197]向存于THF(20血）中的（lR，2R，3R，4S)-3-(((4-(l，1-二氣乙基）嗯挫-2-基） 甲基）氨甲酯基）螺[雙環(huán)[2.2. 1]庚燒-7,Γ-環(huán)丙烷]-2-甲酸甲醋（1.27g，3.45mmol) 的溶液中添加2N化OH水溶液（16.OOmL，32.OOmmol)。在室溫下攬拌反應(yīng)混合物直至完成 反應(yīng)為止。然后將混合物傾倒至1N肥1水溶液中并使用EA(3X)萃取。使用鹽水洗涂合 并的有機(jī)萃取物，藉由Μ拆〇4干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮W得到白色發(fā)泡體形式的標(biāo)題化 合物。LC-MS條件 04 :tR= 0. 75min; [Μ+田 += 355. 25。
[019引 3-氣-4-氧代基贓晚-1-甲酸叔下基醋
[0199] 在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛（N2)、室溫下，向存 于無(wú)水DMF(25mL)中的4-氧代基贓晚-1-甲酸叔下基醋巧.OOg，25. 09mmol)的溶液中添 加Ξ甲基硅烷氯（5. 77血，45. 17mmol)，隨后添加化3N化38血，60. 23mmol)。將反應(yīng)混合物 在80°C下攬拌2地。然后將混合物冷卻至室溫，使用己燒稀釋并使用NaHC〇3飽和水溶液洗 涂。分離各層并藉由MgS〇4干燥有機(jī)層，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。藉由FC(己燒/EA，9:1)純 化殘余物W提供無(wú)色油狀物形式的4- ((Ξ甲基娃烷基）氧基）-5, 6-二氨化晚-1 (2H)-甲 酸叔下基醋。TLC:rf(己燒/EA，9:1) =0. 50。
[0200] 在配備有磁力攬拌棒的火焰干燥的圓底燒瓶中且于惰性氣氛（N2)、室溫下，向存 于無(wú)水乙臘（25mL)中的4-((Ξ甲基娃烷基）氧基）-5,6-二氨化晚-U2H)-甲酸叔下基 醋巧.OOg，18. 40mmol)的溶液中添加1-(氯甲基）-4-氣-1，4-重氮鐵雙環(huán)[2. 2. 2]辛燒 二四氣棚酸醋（7. 55g，20. 3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌化，然后傾倒至EA中并使 用l%NaHC〇3水溶液及鹽水連續(xù)洗涂。藉由Μ拆04干燥有機(jī)層，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。藉 由FC(己燒/ΕΑ，4:1)純化殘余物W提供淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物。LC-MS條件03:tK =0. 55min;[M-CH3+H] + = 203. 23 ;TLC:rf(己燒/EA，4:1) = 0. 17。
[0201] 反式-4-氨基-3-氣贓晚-1-甲酸叔下基醋及順式-4-氨基-3-氣贓晚-1-甲酸 叔下基醋：
[0202] 在配備有