一種對氯肉桂酸甲酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種有機合成中間體的制備方法，具體是一種對氯肉桂酸甲醋的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 對氯肉桂酸甲醋是合成鹽酸己氯芬的重要中間體，鹽酸己氯芬是第一個應用于臨 床的選擇性GABA受體激動劑。臨床上常用于多發(fā)性硬化所致的骨骼肌疫李、脊髓外傷，W 及由大腦性擁痕、中風和腦血管引起的肌疫李癥。近年來發(fā)現(xiàn)新應用，對降低煙和酒依賴性 的治療都取得了較好效果。此外，對氯肉桂酸甲醋本身具有良好的抗菌活性。
[0003] 目前對氯肉桂酸甲醋的制備方法有多種，通常采用Knoevenagel兩步法工藝： 先用對氯苯甲醒與丙二酸經(jīng)Knoevenagel縮合制得對氯肉桂酸，再經(jīng)甲醇醋化得到。但 Knoevenagel縮合常用化晚作溶劑，贓晚作催化劑，毒性較大。另外，雖然采用了低廉的對氯 苯甲醒為原料，但仍存在催化劑毒性較大、原料丙二酸價格較貴、溶劑有毒等不足，污染嚴 重，不符合綠色化學的要求，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術存在的W上問題，提供一種對氯肉桂酸甲醋的制 備方法，符合綠色化學的要求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 陽〇化]為實現(xiàn)上述技術目的，達到上述技術效果，本發(fā)明通過W下技術方案實現(xiàn)： 一種對氯肉桂酸甲醋的制備方法，包括W下步驟： 1) 在作為反應原料和溶劑的無水甲醇中加入丙二酸二乙醋，再滴加含有氨氧化鋼的無 水甲醇溶液攬拌混合，在混合液中加入冰乙酸進行反應； 2) 在上述步驟得到的反應液中加入對氯苯甲醒和作為催化劑的甘氨酸進行縮合反應， 縮合反應的條件為先加熱回流5~化，再減壓回流1~化，再加入到冰水混合物中； 3) 將上述中的冰水混合物過濾，過濾所得固體經(jīng)洗涂、干燥，即得對氯肉桂酸甲醋； 在步驟1)中，所述反應的條件為，在室溫下反應1~1.化。
[0006] 在步驟2)中，所述縮合反應的條件為，先加熱回流5~化，再減壓回流1~化蒸 出溶劑。
[0007] 本發(fā)明中，所述氨氧化鋼和冰乙酸的摩爾比為1 :1，所述丙二酸二乙醋、對氯苯甲 醒和甘氨酸的摩爾比為1. 2~1. 6 :1 :0. 20~0. 40。
[000引本發(fā)明中，所述丙二酸二乙醋、對氯苯甲醒、甘氨酸的摩爾比為1. 4 :1 :0. 35。
[0009] 本發(fā)明的對氯肉桂酸甲醋合成反應式如下：
本發(fā)明是w無毒的甘氨酸作催化劑，用對氯苯甲醒和丙二酸二乙醋為主要原料，無水 甲醇為溶劑，經(jīng)水解、酸化和Knoevenagel縮合反應一鍋法合成了對氯肉桂酸甲醋。
[0010] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明工藝路線原料廉價、催化劑無毒易得、操作簡單、目標產(chǎn)物收率較高，是一條工 業(yè)生產(chǎn)較理想的路線，具有廣闊的應用前景。
【具體實施方式】
[0011] 下面結合具體實施例進一步闡述本發(fā)明。W下實施例僅是用于對本發(fā)明的進一步 具體描述，而不是用于對本發(fā)明要求保護范圍的限定。 陽〇1引 實施例1 將8. 46血（0. 056mol)丙二酸二乙醋和50血無水甲醇加至250血Ξ口瓶中，室溫下緩 慢滴加2. 30g(0. 056mol)氨氧化鋼的50mL無水甲醇溶液。加畢繼續(xù)攬拌化，靜置化；加 入3. 21mL(0. 056mol)冰乙酸，室溫反應比，再加入5. 74g(0. 040mol)對氯苯甲醒和1. 06g (0. 014mol)甘氨酸，加熱至回流?；亓鞣磻鬁p壓比，蒸出甲醇，剩余物加至200血冰 水混合物中，冷藏化；最后將混合物抽濾并用水洗涂，干燥后利用甲醇-水重結晶，真空干 燥，得到6. 38g白色針狀固體即為對氯肉桂酸甲醋，純度99. 1%，收率81. 2%。 陽〇1引實施例2 將8. 46血（0.056mol)丙二酸二乙醋和50血無水甲醇加至250血Ξ口瓶中，室溫下 緩慢滴加2. 30g(0.056mol)氨氧化鋼的50mL無水甲醇溶液。加畢繼續(xù)攬拌化，靜置化； 加入3. 21血（0. 056mol)冰乙酸，室溫反應1.化，再加入5. 74g (0. 040mol)對氯苯甲醒和 1. 06g(0.014mol)甘氨酸，加熱至回流。回流反應5.化后減壓1.化，蒸出甲醇，剩余物加 至200mL冰水混合物中，冷藏化；最后將混合物抽濾并用水洗涂，干燥后利用甲醇-水重結 晶，真空干燥，得到6.65g白色針狀固體即為對氯肉桂酸甲醋，純度99. 2%，收率84.6%。
【主權項】
1. 一種對氯肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 在作為反應原料和溶劑的無水甲醇中加入丙二酸二乙酯，再滴加含有氫氧化鈉的 無水甲醇溶液攪拌混合，在混合液中加入冰乙酸進行反應，反應的條件為室溫下反應1~ 1. 5h； 2) 在步驟1)得到的反應液中加入對氯苯甲醛和作為催化劑的甘氨酸進行縮合反應，縮 合反應的條件為先加熱回流5~6h，再減壓回流1~2h，再加入到冰水混合物中； 3) 將步驟2)中的冰水混合物過濾，過濾所得固體經(jīng)洗滌、干燥，即得對氯肉桂酸甲酯； 其中，所述氫氧化鈉和冰乙酸的摩爾比為1 :1，所述丙二酸二乙酯、對氯苯甲醛和甘氨 酸的摩爾比為1. 2~1. 6 :1 :0· 20~0· 40。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種對氯肉桂酸甲酯的制備方法，其特征在于，所述丙二酸 二乙酯、對氯苯甲醛、甘氨酸的摩爾比為1. 4 :1 :0. 35。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種對氯肉桂酸甲酯的制備方法，是以無毒的甘氨酸作催化劑，用對氯苯甲醛和丙二酸二乙酯為主要原料，無水甲醇為溶劑，經(jīng)水解、酸化和Knoevenagel縮合反應一鍋法合成了對氯肉桂酸甲酯，所述丙二酸二乙酯、對氯苯甲醛和甘氨酸的摩爾比為1.2～1.6：1：0.20～0.40。本發(fā)明工藝路線原料廉價、催化劑無毒易得、操作簡單、目標產(chǎn)物收率較高，是一條工業(yè)生產(chǎn)較理想的路線，具有廣闊的應用前景。
【IPC分類】C07C69/65, C07C67/343
【公開號】CN105348101
【申請?zhí)枴緾N201510713773
【發(fā)明人】楊磊
【申請人】安徽助成信息科技有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年10月29日