一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種制備1-乙酷氨基金剛燒的新工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 感冒是困擾人們的最常見(jiàn)的疾病之一，也是世界上最著名的不治之癥之一。到目 前為止，人類還無(wú)法完全阻止感冒的發(fā)病和傳染。在各種疾病中，感冒是最常見(jiàn)的多發(fā)病。 與此對(duì)應(yīng)的是，感冒藥的服用者也最多，他們構(gòu)成了規(guī)模巨大的感冒藥市場(chǎng)。感冒藥市場(chǎng)是 中國(guó)0TC藥品競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2003年中國(guó)0TC藥品消費(fèi)總額約300億元，而 感冒藥占近15%的份額，年消費(fèi)額約40億元，而且年增長(zhǎng)速度在20%W上。誘人的市場(chǎng)空 間吸引眾多醫(yī)藥企業(yè)紛紛設(shè)足，爭(zhēng)搶市場(chǎng)蛋糕。目前我國(guó)6000多家制藥企業(yè)中，有1000多 家在生產(chǎn)不同種類的感冒藥，激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)使各感冒藥生產(chǎn)企業(yè)在廣告方面不惜投入重 金，促銷手段也多種多樣，被消費(fèi)者所熟知的感冒藥品種至少有二Ξ十種。但調(diào)查顯示，占 據(jù)著感冒藥市場(chǎng)絕大部分份額的只是感康、泰諾、日夜百服巧、新康泰克、白加黑等幾個(gè)品 牌，而且運(yùn)幾個(gè)品牌的銷量W較大的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)先于其它品牌。
[0003] 國(guó)內(nèi)金剛燒胺原料藥主要用于復(fù)方抗感冒制劑，約占總量的77%，由于供應(yīng)出口 量統(tǒng)計(jì)不全，實(shí)際出口量約30噸。金剛燒胺單方制劑產(chǎn)量較穩(wěn)定，年消耗金剛燒胺原料10 噸左右。金剛燒胺獸用藥市場(chǎng)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。
[0004] 傳統(tǒng)通過(guò)1-乙酷氨基金剛燒制備金剛燒胺采取金剛燒先漠代再和乙臘硫酸反應(yīng) 合成1-乙酷氨基金剛燒，最后再堿性水解的路線。反應(yīng)式如下： 陽(yáng)0化]
[0006] 漠化路線所用原料通常是通過(guò)過(guò)量的漠制備的，不僅價(jià)格較貴，腐蝕性也較強(qiáng)而 且難W回收，導(dǎo)致污染嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供一種制備1-乙酷氨基 金剛燒的新工藝。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：一種制備1-乙酷氨基金剛燒的新工 藝，其特征在于包括W下步驟：
[0009] ①W金剛燒的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照W下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：1-20 份的發(fā)煙硫酸、0. 1-10份的乙臘、1-20份的二氯甲燒、1-20份的水、1-10份的堿水；所述堿 水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%;
[0010] ②將第一個(gè)反應(yīng)蓋提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攬拌10分鐘，在-5°C下分批加 入四分之Ξ的金剛燒，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)(TC，加完后持續(xù)攬拌半小時(shí)； 1] ③-5°C下，滴加乙臘，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0°C;滴完持續(xù)攬拌半小時(shí)，緩慢升 溫至35°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)；
[0012] ④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛燒；加料過(guò)程中保持溫度不上 升，加完后再攬拌3小時(shí)；
[0013] ⑥在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入水，并降溫至0°CW下；滴加步驟（4)中得到的反應(yīng)液， 控制溫度不能超過(guò)10°c，滴加完再持續(xù)攬拌半小時(shí)；
[0014] ⑧在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入Ξ分之二質(zhì)量的二氯甲燒，并升溫至20°C，持續(xù)攬拌半 小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲燒抽出引入第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋；
[0015] ⑦在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入剩余的Ξ分之一質(zhì)量的二氯甲燒，持續(xù)攬拌半小時(shí)，靜 置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲燒抽出引入第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋；在第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋中加 入堿水，使其抑值為10,分出二氯甲燒層，減壓蒸饋二氯甲燒，得產(chǎn)品1-乙酷氨基金剛燒。
[0016] 優(yōu)選的，一種制備1-乙酷氨基金剛燒的新工藝，其特征在于包括W下步驟：
[0017] ①W金剛燒的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照W下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：5份的 發(fā)煙硫酸、0. 5份的乙臘、7份的二氯甲燒、12份的水、3份的堿水；所述堿水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 2% ;
[0018] ②將第一個(gè)反應(yīng)蓋提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攬拌10分鐘，在-5°c下分批加 入四分之Ξ的金剛燒，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)〇°C，加完后持續(xù)攬拌半小時(shí)；
[0019] ③-5°c下，滴加乙臘，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0°C;滴完持續(xù)攬拌半小時(shí)，緩慢升 溫至35°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)；
[0020] ④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛燒；加料過(guò)程中保持溫度不上 升，加完后再攬拌3小時(shí)；
[0021] ⑥在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入水，并降溫至〇°CW下；滴加步驟（4)中得到的反應(yīng)液， 控制溫度不能超過(guò)10°c，滴加完再持續(xù)攬拌半小時(shí)；
[0022] ⑧在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入Ξ分之二質(zhì)量的二氯甲燒，并升溫至2(TC，持續(xù)攬拌半 小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲燒抽出引入第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋；
[0023] ⑦在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入剩余的Ξ分之一質(zhì)量的二氯甲燒，持續(xù)攬拌半小時(shí)，靜 置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲燒抽出引入第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋；在第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋中加 入堿水，使其抑值為10,分出二氯甲燒層，減壓蒸饋二氯甲燒，得產(chǎn)品1-乙酷氨基金剛燒。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[00巧](1)在制備1-乙酷氨基金剛燒時(shí)，使用環(huán)境友好、對(duì)人體傷害小、控制簡(jiǎn)單而且控 制標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松的濃酸類，來(lái)替代傳統(tǒng)工藝使用的面素（漠）；
[0026] 似經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，得到科學(xué)的投料和后處理比例，較傳統(tǒng)工藝制備1-乙酷氨基 金剛燒，能提高收率；尤其是將金剛燒分批加入，將接近1/4的金剛燒在溫度接近室溫后加 入，能更好的控制反應(yīng)進(jìn)程，最大限度的利用酸和乙臘，提高金剛燒的投料比例，增加了單 位產(chǎn)量。
【具體實(shí)施方式】
[0027] W下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體 實(shí)施例僅僅用W解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。 陽(yáng)0測(cè)實(shí)施例：
[0029] 一種制備1-乙酷氨基金剛燒的新工藝，包括W下步驟：
[0030] ①準(zhǔn)備各原料；
[0031] ②將規(guī)格為50L的第一個(gè)反應(yīng)蓋，提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸25L(47. 5kg)，，攬 拌10分鐘，在-5°c下分批加入7. 5kg的金剛燒，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)(TC，加完后持續(xù) 攬拌半小時(shí). 陽(yáng)03引③-5°C下，滴加乙臘6.化(5.化g)，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0°C;滴完持續(xù)攬拌 半小時(shí)，緩慢升溫至35°C(室溫），保溫反應(yīng)3小時(shí)；
[0033] ④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入2. 5kg金剛燒；加料過(guò)程中保持溫度不上升，加完 后再攬拌3小時(shí)；
[0034] 再加入，并升溫至20°C。在攬拌半小時(shí)。靜置分層半小時(shí)左右。分出二氯甲燒層 (在下層），再加入二氯甲燒17kg，攬拌半小時(shí)，靜置分層半小時(shí)左右。分出二氯甲燒層。合 并二氯甲燒層抽入反應(yīng)蓋，在加入提前配好的，使其PH值在10左右。分出二氯甲燒層，減 蒸二氯甲燒。得產(chǎn)品酷胺。
[0035] ⑥在30化的第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入120kg水，通過(guò)水冷循環(huán)系統(tǒng)，將反應(yīng)蓋降溫至 〇°CW下；滴加步驟（4)中得到的反應(yīng)液，控制溫度不能超過(guò)10°C，滴加完再持續(xù)攬拌半小 時(shí)；
[0036] ⑧在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入二氯甲燒34kg，并升溫至2(TC，持續(xù)攬拌半小時(shí)，靜置 半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲燒抽出引入第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋；
[0037] ⑦在第二個(gè)反應(yīng)蓋中加入二氯甲燒17kg，持續(xù)攬拌半小時(shí)，靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層， 將位于下層的二氯甲燒抽出引入1〇化的第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋；在第Ξ個(gè)反應(yīng)蓋中加入30kg堿水 (含氨氧化鋼2% )，使其抑值為10,分出二氯甲燒層，減壓蒸饋二氯甲燒，得產(chǎn)品1-乙酷 氨基金剛燒。
[0038] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，運(yùn)些改進(jìn)和潤(rùn)飾 也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝，其特征在于包括以下步驟： ① 以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：1-20份的 發(fā)煙硫酸、〇. 1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的堿水；所述堿水的 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2% ; ② 將第一個(gè)反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在_5°C下分批加入四 分之三的金剛烷，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)〇°C，加完后持續(xù)攪拌半小時(shí)； ③ -5°C下，滴加乙腈，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0°C;滴完持續(xù)攪拌半小時(shí)，緩慢升溫至 35°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)； ④ 當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷；加料過(guò)程中保持溫度不上升， 加完后再攬摔3小時(shí)； ⑤ 在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入水，并降溫至〇°C以下；滴加步驟（4)中得到的反應(yīng)液，控制 溫度不能超過(guò)l〇°C，滴加完再持續(xù)攪拌半小時(shí)； ⑥ 在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20Γ，持續(xù)攪拌半小時(shí)， 靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜； ⑦ 在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜置半 小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；在第三個(gè)反應(yīng)釜中加入堿 水，使其pH值為10,分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝，其特征在于包括以下 步驟： ① 以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：5份的發(fā)煙 硫酸、〇. 5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的堿水；所述堿水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2% ; ② 將第一個(gè)反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在_5°C下分批加入四 分之三的金剛烷，加料過(guò)程中溫度不能超過(guò)〇°C，加完后持續(xù)攪拌半小時(shí)； ③ -5°C下，滴加乙腈，滴加過(guò)程中溫度不能超過(guò)0°C;滴完持續(xù)攪拌半小時(shí)，緩慢升溫至 35°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)； ④ 當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷；加料過(guò)程中保持溫度不上升， 加完后再攬摔3小時(shí)； ⑤ 在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入水，并降溫至〇°C以下；滴加步驟（4)中得到的反應(yīng)液，控制 溫度不能超過(guò)l〇°C，滴加完再持續(xù)攪拌半小時(shí)； ⑥ 在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20Γ，持續(xù)攪拌半小時(shí)， 靜置半小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜； ⑦ 在第二個(gè)反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時(shí)，靜置半 小時(shí)出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個(gè)反應(yīng)釜；在第三個(gè)反應(yīng)釜中加入堿 水，使其pH值為10,分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備1-乙酰氨基金剛烷的新工藝，使用了環(huán)境友好、對(duì)人體傷害小、控制簡(jiǎn)單而且控制標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松的發(fā)煙硫酸，來(lái)替代傳統(tǒng)工藝使用的鹵素(溴)；其他原料主要有金剛烷、乙腈、二氯甲烷、堿水；較傳統(tǒng)工藝制備1-乙酰氨基金剛烷，能提高收率；尤其是將金剛烷分批加入，將接近1/4的金剛烷在溫度接近室溫后加入，能更好的控制反應(yīng)進(jìn)程，最大限度的利用酸和乙腈，提高金剛烷的投料比例，增加了單位產(chǎn)量。
【IPC分類】C07C231/06, C07C233/58
【公開(kāi)號(hào)】CN105348135
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510958440
【發(fā)明人】劉萬(wàn)里, 李彬, 曹暉, 李春貴, 于瑞林, 陳鑫
【申請(qǐng)人】天津民祥生物醫(yī)藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日