一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，特別設(shè)及一種2-氨基-5-甲基-6-漠化晚 的制備方法。
【背景技術(shù)】 陽00引 2-氨基-5-甲基-6-漠化晚，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 為一種重要的醫(yī)藥中間體，多用于VX809 (Lumacaf tor)的合成。國內(nèi)外僅在 Drugs of the化化re2012,37(10)中有類似產(chǎn)品制備報道，該報道采用的路線是W 2-氨 基-5-甲基化晚為起始原料，經(jīng)氨基保護(hù)，氮氧化，Ξ漠氧憐上漠，脫保護(hù)得到產(chǎn)品。該工藝 不僅步驟長，而且操作危險，很難工業(yè)化。 陽0化]因此，有必要開發(fā)一種新的合成路線來制備2-氨基-5-甲基-6-漠化晚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供了一種2-氨基-5-甲基-6-漠化 晚的制備方法。本發(fā)明通過一步氨基化，直接得到產(chǎn)品，工藝安全簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 陽007] 為此，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0008] 一種2-氨基-5-甲基-6-漠化晚的制備方法，包括如下步驟：
[0009] (1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于溶劑70~80°C時，向除水后的有機(jī)溶劑加入氨基鋼；再加熱 溶液至110~120。加入2-漠-3-甲基化晚后，保持該溫度回流反應(yīng)0. 5-化；
[0010] 其中，氨基鋼和2-漠-3-甲基化晚的摩爾比為：0.95:1-1. 1 ;
[0011] 有機(jī)溶劑和氨基鋼的質(zhì)量比為25-30:1 ; 陽01引 似反應(yīng)結(jié)束后，將溶液降溫至40~50°C，加冰水分出上層有機(jī)溶劑，將有機(jī)溶劑 濃縮、析晶得到產(chǎn)物；
[0013] 上述的有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯等。
[0014] 該方法的產(chǎn)品的收率為85%-90%。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0016] 1、本發(fā)明反應(yīng)路線簡單。該方法通過氨基鋼直接氨基化，一步得到產(chǎn)品。
[0017] 2、本發(fā)明反應(yīng)中氨基鋼和2-漠-3-甲基化晚的摩爾比為0.95:1-1. 1，氨基鋼全部 反應(yīng)，后處理過程中沒有氨基鋼。
[0018] 3、水解時安全性高。操作簡單，成本低，適合工業(yè)化。
【具體實施方式】
[0019] W下實施例中的原料均為市購。 陽〇2〇] 實施例1
[0021] 向反應(yīng)罐中投入作為溶劑的甲苯600g，升溫至110~115°C回流加熱至完全除去 水；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶劑冷卻至75°C，加入氨基鋼22g，再將溶液加熱至113~115°C，回 流下滴加2-漠-3-甲基化晚102g，滴加完畢，保持該溫度范圍回流反應(yīng)比；
[0022] 結(jié)束反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液降溫至40°C，再倒入冰水中，分出上層溶劑層；常壓濃縮 甲苯，剩余200g時，攬拌下降溫至10~15°C，析晶得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-甲基-6-漠化 晚 97g，含量 99. 2 %，收率 87. 4 %。 陽〇2引實施例2
[0024] 向反應(yīng)罐中投入作為溶劑的二甲苯650g，升溫至115~120°C回流加熱至完全除 去水；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶劑冷卻至70°C，加入氨基鋼22g，再將溶液加熱至118~120°C， 回流下滴加2-漠-3-甲基化晚102g，滴加完畢，保持該溫度回流反應(yīng)Ih;
[00巧]結(jié)束反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液降溫至45°C，再倒入冰水中，分出上層溶劑層；常壓濃縮 二甲苯，剩余220g時，攬拌下降溫至10~15°C，析晶得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-甲基-6-漠 化晚lOOg，含量99. 3 %，收率90. 1 %。 陽0%] 實施例3
[0027] 向反應(yīng)罐中投入作為溶劑的二甲苯550g，升溫至113~116°C回流加熱至完全除 去水；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶劑冷卻至80°C，加入氨基鋼22g，再將溶液加熱至110~112°C， 回流下滴加2-漠-3-甲基化晚112g，滴加完畢，保持該溫度回流反應(yīng)0.化；
[0028] 結(jié)束反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液降溫至50°C，再倒入冰水中，分出上層溶劑層；常壓濃 縮二甲苯，剩余230g左右時，攬拌下降溫至10~15°C，析晶得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-甲 基-6-漠化晚104g，含量99. 1 %，收率85. 2 %。
[0029] 實施例4
[0030] 向反應(yīng)罐中投入作為溶劑的甲苯660g，升溫至115~120°C回流加熱至完全除去 水；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溶劑冷卻至73°C，加入氨基鋼22g，再將溶液加熱至115~117°C，回 流下滴加2-漠-3-甲基化晚107g，滴加完畢，保持該溫度回流反應(yīng)化；
[0031] 結(jié)束反應(yīng)后，將反應(yīng)溶液降溫至43°C，再倒入冰水中，分出上層溶劑層；常壓濃 縮甲苯，剩余230g左右時，攬拌下降溫至10~15 °C，析晶得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5-甲 基-6-漠化晚104g，含量99. 4%，收率89. 2%。
【主權(quán)項】
1. 一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向除水后的有機(jī)溶劑加入氨基鈉；再加熱溶液，在加入2-溴-3-甲 基吡啶后，保持此溫度回流反應(yīng)； (2) 反應(yīng)結(jié)束后，將溶液降溫，加冰水分離出上層有機(jī)溶劑，再將有機(jī)溶劑濃縮、析晶得 到產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于， 所述氨基鈉和2-溴-3-甲基吡啶的摩爾比為0. 95:1-1. 1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于， 所述有機(jī)溶劑和氨基鈉的質(zhì)量比為25-30:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于， 所述的有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于， 所述步驟（1)中，加入氨基鈉時溶劑的溫度為70~80°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于， 步驟（1)中所述的再加熱溶液為加熱至110~120°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于， 步驟（1)中所述回流反應(yīng)的時間為〇. 5~3h。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，其特征在于， 步驟（2)中所述溶液降溫為降溫至40~50°C。
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供了一種2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法為：將除水后的有機(jī)溶劑在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入氨基鈉，再加熱溶液，在加入2-溴-3-甲基吡啶后，保持該溫度回流反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液降溫，加冰水分出上層有機(jī)溶劑，將有機(jī)溶劑濃縮、析晶得到產(chǎn)物。本發(fā)明通過一步氨基化，直接得到產(chǎn)品，工藝安全簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213/73
【公開號】CN105348181
【申請?zhí)枴緾N201510945590
【發(fā)明人】劉民, 楊銀行, 楊紹斌
【申請人】遼寧工程技術(shù)大學(xué)
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年12月16日