一種3-n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制備工藝方法，屬于精細(xì)化工技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋是哇諾麗類抗菌藥的中間體，也是合成哇諾麗類抗菌 藥新工藝的關(guān)鍵原料。
[0003] 國(guó)內(nèi)外制備N，N-二甲氨基丙帰酸己醋工藝的方法有：①、二甲氨基甲醜胺與己基 己快基離在Η氣化測(cè)的催化下，反應(yīng)生成目-二甲氨基丙帰酸己醋，產(chǎn)率為35%，該方法 是關(guān)于Ν、Ν-二甲氨基丙帰酸己醋的合成方法的最早報(bào)道（來(lái)源于1966的Recueildes 化avaux化imiquesdes化ys-Bas);②、W丙帰酸己醋或者丙二酸二己醋先與氨氧化鐘制 成單鐘鹽，再與DMF-硫酸二甲醋縮合鹽反應(yīng)制得，收率達(dá)88% (W02000000460);⑨、W卞基 二甲胺與丙帰酸己醋為原料，W漠化鋒為催化劑，收率29%燈etr址e化onLetters,46(1)， 69-74 ;2004);④、甲酸己醋與己酸己醋在金屬鋼或氨化鋼存在下經(jīng)居醒縮合生成甲醜基 己酸己醋的鋼鹽，再與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物，收率為60% ;⑧、己酸己醋在己醇 鋼的催化下與一氧化碳在50bar的高壓反應(yīng)生成甲醜基己酸己醋的鋼鹽，再與二甲胺鹽酸 鹽反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)收率的70%W上扣S4772711)。
[0004] 上述方法存在一定的缺點(diǎn)和不足，具體表現(xiàn)在：方法①原料不易買且價(jià)格高昂，產(chǎn) 率低，不適合于工業(yè)生產(chǎn)；方法②原料價(jià)格低廉易得，使用了硫酸二甲醋對(duì)環(huán)境有影響，產(chǎn) 生的"H廢"多；方法⑨反應(yīng)條件易于達(dá)到，但收率低；方法④反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，易發(fā)生副反應(yīng)導(dǎo) 致收率較低；方法⑤原料易得，價(jià)格低廉，適合用于工業(yè)生產(chǎn)，但需要50bar的高壓，具有一 定的危險(xiǎn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服W上制備方法技術(shù)上的不足，本發(fā)明提出了一種3-N，N-二甲氨基丙帰 酸己醋的合成方法，該方法使用脈巧作為催化劑，降低了現(xiàn)有技術(shù)中所必須的50bar高壓， 在中低壓10-巧bar范圍內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)完全反應(yīng)，從而降低了生產(chǎn)中的操作困難和危險(xiǎn)。
[000引本發(fā)明的目的是送樣實(shí)現(xiàn)的：該方法是在10-巧bar的中壓條件下，W脈巧為催化 劑，己酸己醋與己醇鋼、一氧化碳反應(yīng)生成甲醜己酸己醋鋼鹽，其再與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)得 至IJ3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋；
[0007] 本發(fā)明的方法所制備3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
[0009] W反應(yīng)方程式描述本發(fā)明的反應(yīng)步驟如下：
[0010]
[0011] 本發(fā)明的3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制備方法中使用脈巧作為催化劑，所述 的脈巧用量為己酸己醋質(zhì)量的0. 1-1%。優(yōu)選0. 2-0. 3%。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和技術(shù)效果是：
[0013] 1、本發(fā)明的上述技術(shù)方案中，選用脈巧作為催化劑，降低了甲醜基己酸己醋的鋼 鹽制備過(guò)程中的反應(yīng)壓力，使反應(yīng)的操作壓力由5化ar降至10-巧bar,減少操作風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí) 有效地阻止了己酸己醋自身的Cliansen反應(yīng)，使本步反應(yīng)收率達(dá)到了 95%W上。
[0014] 2、作為一個(gè)整體的工業(yè)技術(shù)方案，本發(fā)明的優(yōu)選方案中還包括甲醜己酸己醋鋼鹽 與二甲胺鹽酸鹽水溶液反應(yīng)，生成3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的胺化反應(yīng)過(guò)程，分去水 相，得到3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋粗品。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中還包括產(chǎn)品精制的步驟：即20~100mbar、70~11(TC 條件下減壓蒸傭精制3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋產(chǎn)品。
[0016] 3、本發(fā)明的3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制備方法，在己酸己醋與己醇鋼、一氧 化碳反應(yīng)過(guò)程中使用脈巧作為催化劑，降低了現(xiàn)有技術(shù)中所必須的50bar高壓，在中低壓 10-巧bar范圍內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)完全反應(yīng)，從而降低了生產(chǎn)中的操作困難和危險(xiǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下述非限制性實(shí)施例可W使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不W 任何方式限制本發(fā)明。
[001引 實(shí)施例1
[0019]1)、甲醜己酸己醋鋼鹽的制備
[0020] 將68g己醇鋼、160g甲苯、140g己酸己醋和0. 3g脈巧加入壓力蓋內(nèi)，開(kāi)啟攬拌， 向反應(yīng)蓋中充入一氧化碳升壓，并同時(shí)加熱，控制反應(yīng)蓋溫度升至65°C-7(TC時(shí)，將反應(yīng)蓋 中一氧化碳的壓力升至12bar，反應(yīng)4虹s，反應(yīng)結(jié)束后，緩慢泄壓至常壓，將反應(yīng)液降溫至 〇°C，養(yǎng)晶1虹，抽濾，用100ml無(wú)水己醇攬拌洗涂；次，得到甲醜己酸己醋鋼鹽131. 8g，收率 為95. 5% (相比己醇鋼計(jì)）；
[002。 2)3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制備
[0022] 將步驟1)得到的甲醜己酸己醋鋼鹽加入到280g濃度35%的二甲胺鹽酸鹽水溶 液中，期間控制溫度20-25°C，并在20-25°C下攬拌化rs反應(yīng)結(jié)束，靜置30mins后分去下層 的水相，上層有機(jī)相143g3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋粗品；粗品在20~100mbar、70~ 11(TC條件下減壓蒸傭得到3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋產(chǎn)品130. 5g，收率為91. 2% (相比 己醇鋼計(jì)），氣相色譜檢測(cè)含量為99. 5 %。
[002引 實(shí)施例2
[0024] 1)、甲醜己酸己醋鋼鹽的制備
[002引將68g己醇鋼、160g甲苯、140g己酸己醋和1.3g脈巧加入壓力蓋內(nèi)，開(kāi)啟攬拌， 向反應(yīng)蓋中充入一氧化碳升壓，并同時(shí)加熱，并控制反應(yīng)蓋溫度升至55r-6(rc時(shí)，并將反 應(yīng)蓋中一氧化碳的壓力升至lObar，反應(yīng)4虹S。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢泄壓至常壓，將反應(yīng)液降 溫至0°C，養(yǎng)晶1虹。抽濾，用己醇攬拌洗涂Η次，得到甲醜己酸己醋鋼鹽128.Ig，收率為 92.8% (相比己醇鋼計(jì)）；
[0026] 2) 3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制備
[0027] 將步驟1)得到的甲醜己酸己醋鋼鹽加入到275g濃度35%的二甲胺鹽酸鹽水溶 液中，期間控制溫度20-25°C，并在20-25°C下攬拌化rs反應(yīng)結(jié)束，靜置30mins后分去下層 的水相，上層有機(jī)相140g3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋粗品。粗品在20~100mbar、70~ 11(TC條件下減壓蒸傭得到3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋產(chǎn)品127. 9g，收率為89. 4% (相比 己醇鋼計(jì)），氣相色譜檢測(cè)含量為99. 5 %。
[002引實(shí)施例3 (對(duì)比實(shí)施例）
[0029]與實(shí)施例1中步驟1)相同，只是不使用脈巧作為催化劑，得到甲醜己酸己醋鋼鹽 39. 6g，收率為28. 7%，氣相檢測(cè)生成大量的己醜己酸己醋副產(chǎn)物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 在壓力釜中按比例加入甲苯、乙醇鈉、乙酸乙酯、催化劑，充入一氧化碳?xì)怏w至一定 壓力，加熱反應(yīng)3-6小時(shí)后降溫，得甲酰乙酸乙酯鈉鹽溶液； 2) 將甲酰乙酸乙酯鈉鹽溶液降溫養(yǎng)晶； 3) 過(guò)濾后用溶劑攪拌洗滌得甲酰乙酸乙酯鈉鹽； 4) 甲酰乙酸乙酯鈉鹽與二甲胺鹽酸鹽水溶液反應(yīng)； 5) 反應(yīng)液經(jīng)分液，有機(jī)相經(jīng)蒸餾得3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于： 步驟1)所述的催化劑與乙酸乙酯的投料摩爾比為〇. 001~〇. 01 :1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于： 步驟1)所述的催化劑為哌啶。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于： 步驟1)所述的反應(yīng)壓力為10~15bar。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于： 步驟2)所述的養(yǎng)晶溫度為-10~10°C，養(yǎng)晶時(shí)間1-5小時(shí)，優(yōu)選的為0°C下養(yǎng)晶2小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其特征在于： 步驟3)所述的溶劑為甲苯、乙醇、乙酸乙酯的一種或幾種混合的溶劑，優(yōu)選的為乙醇。
【專利摘要】一種3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，包括以下反應(yīng)過(guò)程：在10-15bar的中壓條件下，以哌啶為催化劑，乙酸乙酯與乙醇鈉、一氧化碳反應(yīng)生成甲酰乙酸乙酯鈉鹽，其再與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)得到3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。使用哌啶作為催化劑，降低了現(xiàn)有技術(shù)中所必須的50bar高壓，在中低壓10-15bar范圍內(nèi)即可實(shí)現(xiàn)完全反應(yīng)，從而降低了生產(chǎn)中的操作困難和危險(xiǎn)。
【IPC分類】C07C229/30, C07C69/732, C07C67/36, C07C227/08
【公開(kāi)號(hào)】CN105367431
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410395107
【發(fā)明人】薛李冰, 劉長(zhǎng)寶, 劉麗娟, 李士龍, 王保力, 王春艷, 榮正平, 田超, 周秀麗
【申請(qǐng)人】吉林普瑞特生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2014年8月12日